Lenalidomid

Lenalidomid ist chemisch ein 3-(4-Amino-1-oxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)piperidin-2,6-dion mit der Summenformel C₁₃H₁₃N₃O₃ und einer molaren Masse von 259,26 g/mol. Gegenüber Thalidomid trägt der Isoindolinon-Ring eine zusätzliche Aminogruppe, zudem fehlt eine Carbonylgruppe. Der Wirkstoff liegt als Racemat vor. Im Plasma überwiegt geringfügig das S-Enantiomer.

Strukturformel Lenalidomid

Lenalidomid bindet an Cereblon (CRBN), den Substratrezeptor der CRL4^CRBN-E3-Ubiquitinligase. Durch diese Bindung entsteht eine veränderte Bindungsoberfläche, die zelluläre Proteine als sogenannte Neosubstrate rekrutiert. Lenalidomid wirkt damit als molekularer Kleber und nicht – wie gelegentlich dargestellt – als PROTAC.

Zu den Neosubstraten zählen:

• die lymphoiden Transkriptionsfaktoren IKZF1 (Ikaros) und IKZF3 (Aiolos), deren Ubiquitinierung und anschließender Abbau im Proteasom die Apoptose von Myelomzellen auslöst^[1]
• die Caseinkinase 1α (CK1α), kodiert von CSNK1A1 auf dem Chromosom 5q. Da der del(5q)-Klon nur eine Genkopie besitzt, reagiert er auf den Abbau besonders empfindlich – dies erklärt die Wirksamkeit bei MDS mit isolierter Deletion 5q^[2]

Daneben bestehen wahrscheinlich mehrere immunologische und mikroumgebungsbezogene Effekte:

• Steigerung der IL-2-Produktion in T-Zellen und Aktivierung natürlicher Killerzellen mit verstärkter Immunität gegen Tumorzellen
• Erhöhung der natürlichen Killer-T-Zellen (NKT-Zellen)
• Verstärkung der antikörpervermittelten Zytotoxizität (ADCC) bei gleichzeitiger Gabe von Rituximab
• Hemmung proinflammatorischer Zytokine, insbesondere TNF-α, IL-1, IL-6 und IL-12, bei gleichzeitig gesteigerter IL-10-Bildung
• Antiangiogenese durch Hemmung von Migration und Adhäsion von Endothelzellen

Lenalidomid wird nach oraler Gabe rasch resorbiert, die maximale Plasmakonzentration wird nüchtern nach 0,5 bis 2 Stunden erreicht. Fett- und kalorienreiche Mahlzeiten senken die C_max um etwa 50 %, ohne dass sich daraus praktische Einnahmevorgaben ableiten. Die Plasmaproteinbindung ist mit 23 bis 29 % gering.

Ein relevanter Metabolismus findet nicht statt: Rund 82 % der Dosis werden unverändert eliminiert, überwiegend renal. Lenalidomid ist weder Substrat noch Inhibitor der Cytochrom-P450-Enzyme, sodass klassische Arzneimittelinteraktionen auf Enzymebene weitgehend entfallen. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 3 bis 5 Stunden, verlängert sich bei einer glomerulären Filtrationsrate unter 50 ml/min jedoch auf über 9 Stunden. Bei Niereninsuffizienz ist daher eine Dosisanpassung erforderlich.

Lenalidomid ist in der EU für erwachsene Patienten in folgenden Anwendungsgebieten zugelassen:

Multiples Myelom:

• Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation
• Erstlinientherapie bei nicht transplantationsgeeigneten Patienten, in Kombination mit Dexamethason, mit Bortezomib und Dexamethason oder mit Melphalan und Prednison
• in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit mindestens einer vorausgegangenen Therapie

Der Einsatz beim Multiplen Myelom ist in der S3-Leitlinie des Leitlinienprogramms Onkologie geregelt.^[3]

Weitere Indikationen:

• Myelodysplastische Syndrome mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko und transfusionsabhängiger Anämie bei isolierter Deletion 5q, sofern andere Behandlungsoptionen nicht ausreichend oder nicht angemessen sind
• rezidiviertes oder refraktäres Mantelzell-Lymphom als Monotherapie
• vorbehandeltes follikuläres Lymphom in Kombination mit Rituximab

Lenalidomid steht als Hartkapseln mit 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg und 25 mg Wirkstoff zur oralen Einnahme zur Verfügung. Die Kapseln werden unzerkaut mit Wasser eingenommen, möglichst täglich zur gleichen Zeit.

Die Initialdosis richtet sich nach Indikation und Therapieregime. Die Behandlung erfolgt in der Regel zyklisch:

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Vor Therapiebeginn müssen definierte Grenzwerte für neutrophile Granulozyten und Thrombozyten erreicht sein. Bei eingeschränkter Nierenfunktion sowie bei hämatologischer Toxizität ist eine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten über 75 Jahren wird vor Therapieeinleitung eine strukturierte Untersuchung empfohlen; in Kombination mit Dexamethason wird dessen Initialdosis reduziert.

Dosis- und therapielimitierend sind vor allem die hämatotoxischen Effekte. Häufig treten auf:

• Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Leukopenie
• Pneumonie und Infekte der oberen Atemwege
• Diarrhö, Obstipation, Übelkeit
• Hypokaliämie, Erhöhung der Leberwerte
• Hautausschlag, trockene Haut
• Muskelkrämpfe, Myalgien
• Parästhesien
• Ermüdung, Fieber

Zur Überwachung der Hämatotoxizität ist in den ersten acht Behandlungswochen ein wöchentliches Differentialblutbild erforderlich, anschließend monatlich.

Mehrere der folgenden Risiken waren Gegenstand von Rote-Hand-Briefen. Die Fachinformation wurde jeweils entsprechend angepasst.

• Thromboembolische Ereignisse: erhöhtes Risiko für tiefe Venenthrombosen, Lungenembolien, Myokardinfarkte und zerebrovaskuläre Ereignisse, insbesondere in Kombination mit Dexamethason. Beeinflussbare Risikofaktoren sind zu minimieren, eine Thromboseprophylaxe wird bei zusätzlichen Risikofaktoren empfohlen. Bei Eintreten eines Ereignisses ist die Therapie zu unterbrechen und eine Antikoagulation einzuleiten (Rote-Hand-Brief 12/2010).^[4]
• Sekundäre Primärmalignome: In Studien zum neu diagnostizierten Multiplen Myelom – damals außerhalb der Zulassung – wurde eine etwa vierfach erhöhte Inzidenz beobachtet (7,0 % gegenüber 1,8 %), in der zugelassenen Indikation bei vorbehandelten Patienten ein geringerer Anstieg (3,98 gegenüber 1,38 pro 100 Patientenjahre). Überwiegend handelte es sich um Basalzellkarzinome und Plattenepithelkarzinome der Haut sowie um solide Tumoren. Vor und während der Behandlung sind Maßnahmen der Krebsfrüherkennung anzuwenden (Rote-Hand-Briefe 04/2011 und 10/2011).^[5]
• Hepatotoxizität: Berichtet wurden akute Leberinsuffizienz, toxische, zytolytische und cholestatische Hepatitiden, teils mit tödlichem Ausgang. Als Risikofaktoren gelten vorbestehende virale Lebererkrankungen, erhöhte Leberenzymwerte sowie eine begleitende Antibiotikatherapie. Eine Überwachung der Leberfunktion wird empfohlen (Rote-Hand-Brief 12/2012).^[6]
• Virusreaktivierung: Beschrieben sind Reaktivierungen von Varicella-Zoster- und Hepatitis-B-Viren, letztere mit möglichem Leberversagen und tödlichem Verlauf. Bei VZV traten disseminierter Herpes zoster, Zoster-Meningitis und Zoster ophthalmicus auf. Der HBV-Status ist vor Therapiebeginn abzuklären, zuvor infizierte Patienten sind engmaschig zu überwachen (Rote-Hand-Brief 11/2016).^[7]
• Schwere Hautreaktionen: Angioödem, anaphylaktische Reaktionen, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse und DRESS-Syndrom. Patienten mit schwerem Hautausschlag unter Thalidomid in der Anamnese sollen kein Lenalidomid erhalten.
• Tumorlysesyndrom und Tumor-Flare-Reaktion: vor allem bei Mantelzell- und follikulärem Lymphom sowie bei hoher Tumorlast. Empfohlen werden eine Prophylaxe mit Allopurinol oder Rasburicase, ausreichende Hydratation und engmaschige Laborkontrollen im ersten Zyklus.
• Pulmonale Hypertonie: teils tödlich verlaufende Fälle; vor und während der Therapie ist auf Zeichen einer kardiopulmonalen Grunderkrankung zu achten.
• Schilddrüsenfunktionsstörungen: Hypothyreose und Hyperthyreose; Kontrolle der Schilddrüsenfunktion vor und während der Behandlung.

Cave: Bei Angioödem, anaphylaktischen Reaktionen, exfoliativen oder bullösen Hautausschlägen sowie bei Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse oder DRESS-Syndrom muss Lenalidomid abgesetzt und darf nicht erneut angewendet werden.

Da Lenalidomid nicht über Cytochrom-P450-Enzyme verstoffwechselt wird, sind pharmakokinetische Interaktionen selten. Relevant sind:

• Herzglykoside: Anstieg der Plasmakonzentration von Digoxin möglich, Spiegelkontrollen empfohlen
• Statine: erhöhtes Risiko einer Rhabdomyolyse, insbesondere in den ersten Therapiewochen
• Orale Kontrazeptiva: Wirkverlust unter begleitender Dexamethason-Gabe möglich, da Dexamethason ein schwacher CYP3A4-Induktor ist
• Erythropoese-stimulierende Agenzien und andere thromboserisikosteigernde Substanzen: nur mit Vorsicht anwenden
• weitere myelosuppressive Substanzen: additive Hämatotoxizität

• Schwangerschaft und Stillzeit
• gebärfähige Frauen, sofern nicht alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile
• Anwendung vor Vollendung des 18. Lebensjahres
• anamnestisch schwerer Hautausschlag unter Thalidomid

Lenalidomid wirkt wie Thalidomid teratogen. Gebärfähige Frauen müssen mindestens vier Wochen vor Therapiebeginn, während der gesamten Behandlung und mindestens vier Wochen nach Therapieende zuverlässig verhüten. Ein ärztlich überwachter Schwangerschaftstest ist vor Therapiebeginn sowie mindestens alle vier Wochen zu wiederholen. Die Abgabe muss innerhalb von sieben Tagen nach Verschreibung erfolgen. Die Verordnung ist bei gebärfähigen Frauen auf einen Behandlungszeitraum von vier Wochen begrenzt, bei allen übrigen Patienten auf zwölf Wochen.

Männer müssen während der Behandlung und für mindestens sieben Tage danach beim Geschlechtsverkehr mit einer schwangeren oder gebärfähigen Frau ein Kondom verwenden. Blutspenden sind während und für sieben Tage nach der Behandlung untersagt.

In Deutschland darf Lenalidomid ausschließlich auf einem nummerierten T-Rezept verordnet werden. Die rechtliche Grundlage bilden § 3a AMVV und § 17 ApBetrO. Verschreibende Ärzte müssen die Formulare beim BfArM anfordern. Apotheken übermitteln die Durchschriften wöchentlich an das dort geführte T-Register.^[8]

Lenalidomid wurde 2003 in der EU als Orphan-Arzneimittel ausgewiesen. Die EU-Zulassung von Revlimid^® erfolgte 2007 zunächst für das rezidivierte Multiple Myelom und wurde seither mehrfach erweitert. Nach Ablauf des Patentschutzes sind seit 2022 zahlreiche Generika verfügbar.

• Freissmuth M, Offermanns S, Böhm S. Pharmakologie und Toxikologie. 3. Aufl. Springer; 2020.
• Geisslinger G et al. Mutschler Arzneimittelwirkungen. 11. Aufl. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft; 2020.
• Europäische Arzneimittel-Agentur. Fachinformation Revlimid, abgerufen am 20.08.2026