DNA-Methyltransferase
Synonyme: DNA-MTase, DNMT, DNA-Methylase
Definition
DNA-Methyltransferasen, kurz DNMTs, modifizieren die DNA durch die Übertragung von Methylgruppen (-CH3).
Biochemie
Die DNA-Methyltransferasen enthalten grundsätzlich zwei Domänen:
- eine N-terminale regulatorische Domäne
- eine C-terminale katalytische Domäne
Eine Ausnahme bildet hierbei DNMT2, das nur eine katalytische Domäne enthält.
Als Methylgruppendonor fungiert für alle DNMTs S-Adenosylmethionin. Ein konservierter Cysteinrest im katalytischen Zentrum initiiert die nukleophile Substitution.
Einteilung
... nach Substrat und Produkt
Es existieren drei verschiedene Methyl-Modifikationen der DNA:
- N6-Methyladenin (m6A): katalysiert durch DNMTs der EC-Klassifikation 2.1.1.72
- N4-Methylcytosin (m4C): katalysiert durch DNMTs der EC-Klassifikation 2.1.1.113
- 5-Methylcytosin (m5C): katalysiert durch DNMTs der EC-Klassifikation 2.1.1.37
... nach Modifikationsart
- De-novo-Methyltransferasen: erkennen und methylieren neue Nukleotide
- Maintenance-Methyltransferasen: übertragen Methylierungsmuster nach der DNA-Replikation auf neu-synthetisierte Stränge und garantieren so die epigenetische Stabilität
Funktion
Bei Eukaryoten kommt vorwiegend die m5C-Modifikation vor, die meist an CpG-Dinukleotiden auftritt. Die Modifikation liegt symmetrisch auf beiden DNA-Strängen und ihr Erhalt nach der DNA-Replikation wird durch die Maintenance-Methyltransferasen gewährleistet. Dies ist ein grundlegender Mechanismus der Epigenetik.
In Säugetieren sind etwas 75 % der CpG-Dinukleotide in adulten, somatischen Zellen methyliert. Die Methylierung der DNA bewirkt eine Verdichtung des Chromatins und inhibiert somit die Transkription.
Die anderen beiden DNA-Modifikationen, m6A und m4C, treten überwiegend in prokaryotischer DNA auf.
Proteine
Klinische Relevanz
DNMTs spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Krebserkrankungen, die meist schon in frühen Stadien durch Veränderungen der DNA-Methylierung (Hypo- und Hypermethylierung) gekennzeichnet sind. Auch bei neurologischen Erkrankungen und Diabetes mellitus besteht ein Zusammenhang mit der Dysregulation der DNA-Methylierung.
Pharmakologie
DNMTs sind Drug Targets von DNA-Methyltransferase-Inhibitoren wie Azacitidin oder Decitabin, die meist in der Krebstherapie zum Einsatz kommen.
Quellen
- Lyko, Frank The DNA methyltransferase family: a versatile toolkit for epigenetic regulation Nature Reviews Genetics, 2018