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DNA-Methyltransferase

Synonyme: DNA-MTase, DNMT, DNA-Methylase

1. Definition

DNA-Methyltransferasen, kurz DNMTs, modifizieren die DNA durch die Übertragung von Methylgruppen (-CH3).

2. Biochemie

Die DNA-Methyltransferasen enthalten grundsätzlich zwei Domänen:

Eine Ausnahme bildet hierbei DNMT2, das nur eine katalytische Domäne enthält.

Als Methylgruppendonor fungiert für alle DNMTs S-Adenosylmethionin. Ein konservierter Cysteinrest im katalytischen Zentrum initiiert die nukleophile Substitution.

3. Einteilung

3.1. ... nach Substrat und Produkt

Es existieren drei verschiedene Methyl-Modifikationen der DNA:

3.2. ... nach Modifikationsart

4. Funktion

Bei Eukaryoten kommt vorwiegend die m5C-Modifikation vor, die meist an CpG-Dinukleotiden auftritt. Die Modifikation liegt symmetrisch auf beiden DNA-Strängen und ihr Erhalt nach der DNA-Replikation wird durch die Maintenance-Methyltransferasen gewährleistet. Dies ist ein grundlegender Mechanismus der Epigenetik.

In Säugetieren sind etwas 75 % der CpG-Dinukleotide in adulten, somatischen Zellen methyliert. Die Methylierung der DNA bewirkt eine Verdichtung des Chromatins und inhibiert somit die Transkription.

Die anderen beiden DNA-Modifikationen, m6A und m4C, treten überwiegend in prokaryotischer DNA auf.

5. Proteine

Im humanen Genom sind fünf DNMTs kodiert:

DNMT1, DNMT3A und DNMT3B stellen hierbei die kanonischen 5mC-Methyltransferasen dar.

6. Klinische Relevanz

DNMTs spielen eine entscheidende Rolle bei der Entstehung von Krebserkrankungen, die meist schon in frühen Stadien durch Veränderungen der DNA-Methylierung (Hypo- und Hypermethylierung) gekennzeichnet sind. Auch bei neurologischen Erkrankungen und Diabetes mellitus besteht ein Zusammenhang mit der Dysregulation der DNA-Methylierung.

7. Pharmakologie

DNMTs sind Drug Targets von DNA-Methyltransferase-Inhibitoren wie Azacitidin oder Decitabin, die meist in der Krebstherapie zum Einsatz kommen.

8. Quellen

Fachgebiete: Biochemie

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