Hypomethylierung
Englisch: hypomethylation
Definition
Hypomethylierung bezeichnet eine abnormal verringerte oder fehlende DNA-Methylierung. Sie kann sowohl global als auch lokal auftreten. Betroffen sind dabei insbesondere Cytosine innerhalb von CpG-Dinukleotiden.
siehe auch: Hypermethylierung
Hintergrund
Die DNA-Methylierung ist eine epigenetische Modifikation. Beim Menschen kommt vor allem 5-Methylcytosin vor, das durch Methylierung am 5'-Kohlenstoffatom des Cytosins entsteht. Dieser Modifikation wird durch DNA-Methyltransferasen (DNMTs) katalysiert.
Methylierte DNA wirkt meist transkriptionshemmend. Eine reduzierte Methylierung kann entsprechend zur Aktivierung stillgelegter Gene, transposabler Elemente und zur genomischen Instabilität führen.
Ätiologie
- Tumorentwicklung: In zahlreichen Tumoren beobachtet man eine globale DNA-Hypomethylierung bei gleichzeitiger lokaler Hypermethylierung von Tumorsuppressorgenen.
- Alterungsprozesse: Im Alter kommt es physiologisch zu einer schrittweisen Abnahme der Methylierung.
- Umwelteinflüsse: Toxine, Nährstoffmangel (z.B. Folsäure-, Vitamin-B12-Mangel), Rauchen oder oxidativer Stress können Hypomethylierung fördern.
- Enzymdefekte: Mutationen oder verminderte Aktivität von DNMTs können zur unvollständigen Methylierung führen.
Klinik
Eine globale Hypomethylierung ist kennzeichnend für fast allen Arten von Krebserkrankungen und tritt schon in frühen Stadien der Tumorentwicklung auf. Häufig sind die Promotoren von Onkogenen hypomethyliert, was zur Aktivierung dieser Gene führt.
Weiterhin spielt die Hypomethylierung eine mögliche Rolle bei anderen Erkrankungen wie Arteriosklerose und Autoimmunerkrankungen (z.B. Multiple Sklerose und Lupus erythematodes).
Literatur
- Wilson et al., DNA hypomethylation and human diseases, Biochim Biophys Acta, 2007
- Pogribny und Beland, DNA hypomethylation in the origin and pathogenesis of human diseases, Cell Mol Life Sci, 2009