Vitamin-B12-Mangel

• D51.- Vitamin-B12-Mangelanämie
• E53.8 Mangel an sonstigen näher bezeichneten Vitaminen des Vitamin-B-Komplexes
• F02.8 Demenz bei anderenorts klassifizierten Krankheitsbildern
• G32.0 Subakute kombinierte Degeneration des Rückenmarks bei anderenorts klassifizierten Krankheiten

Cobalamin ist Kofaktor für zwei Enzyme:

• Methylmalonyl-CoA-Mutase: baut Valin, Isoleucin, Methionin, Threonin und ungeradzahlige Fettsäuren über Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA ab
• Methioninsynthase: wandelt vor allem im Folsäurestoffwechsel Homocystein zu Methionin um

Cobalamin ist sekundär an vielen Stoffwechselwegen von Fettsäuren, Aminosäuren und Nukleinsäuren beteiligt und hat damit einen wichtigen Einfluss auf die Zellreifung und -teilung, besonders auf die Hämatopoese, die Myelinsynthese und die Syntheseleistung der epithelialen Gewebe.

Der physiologische tägliche Bedarf an Vitamin B12 beträgt etwa 2 µg. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung gibt als Schätzwert für eine angemessene Zufuhr bei Erwachsenen 4 µg pro Tag an. Die einzige relevante Quelle für den Menschen sind tierische Lebensmittel (Fisch, Fleisch, Milchprodukte, Eier). Normalerweise ist in der Leber und in der Muskulatur so viel Vitamin B12 gespeichert, dass der Bedarf für durchschnittlich 2 bis 4 Jahre gedeckt ist.

Mit der Nahrung aufgenommenes Cobalamin wird überwiegend im Ileum aktiv resorbiert. Dafür ist Intrinsic Factor (IF) aus den Parietalzellen des Magens notwendig. Weiterhin unterliegt Cobalamin dem enterohepatischen Kreislauf.

Haptocorrin (früher Transcobalamin I) bindet den Großteil des zirkulierenden Cobalamins und befördert überschüssiges Cobalamin zur Leber, während Transcobalamin (früher Transcobalamin II) die Zellen des Körpers mit Cobalamin versorgt.

Grundsätzlich kann ein erhöhter Bedarf an Vitamin B12 im Rahmen einer Schwangerschaft, bei Neugeborenen und Säuglingen, bei Leukämie und chronischen Infektionskrankheiten sowie nach wiederholter Hämodialyse zur Exazerbation eines subklinischen Vitamin-B12-Mangels führen.

Häufig liegt dem Mangel eine Malabsorption zu Grunde und nur selten eine inadäquate Nahrungsaufnahme. Weitere seltene Ursachen können unter anderem bestimmte Medikamente und Toxine sowie genetische Erkrankungen sein.

• Perniziöse Anämie: Autoantikörper gegen Intrinsic Factor im Rahmen einer atrophischen Autoimmungastritis Typ A
• Gastrektomie: eine totale Gastrektomie führt zwingend zu einem Cobalaminmangel, eine partielle Gastrektomie je nach Ausmaß der Resektion nur in 10 bis 15 % der Fälle
• Blindsacksyndrom mit bakterieller Fehlbesiedlung im Dünndarm: beispielsweise bei Patienten mit Divertikulose im Jejunum, bei enteralen Anastomosen, intestinalen Strikturen oder Fisteln, bei Morbus Crohn oder Tuberkulose
• Ileumresektion: da die aktive Resorption auf die letzten etwa 60 bis 100 cm des terminalen Ileums beschränkt ist, resultiert bei Entfernung größerer Anteile eine Cobalamin-Malabsorption
• Chronische Entzündungen des Gastrointestinaltrakts: chronische Gastritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Tuberkulose, Amyloidose, Kollagenose, tropische Sprue
• Zöliakie: bei fast 30 % der unbehandelten Patienten mit Zöliakie tritt ein leichter Cobalaminmangel auf
• Fischbandwurm (Diphyllobothrium latum): verbraucht das nutritiv zugeführte Cobalamin, gehäuft an Seen in Skandinavien, Deutschland, Japan, Nordamerika und Russland; Symptome nur bei schwerem Befall
• Schwere chronische Pankreatitis: bei Trypsinmangel kann nutritiv aufgenommenes Cobalamin nicht vom Haptocorrin freigesetzt und somit nicht absorbiert werden
• Zollinger-Ellison-Syndrom: die erhöhte Azidität inaktiviert Trypsin, sodass Cobalamin vermindert aufgenommen wird
• HIV-Infektion: insbesondere bei AIDS tritt häufig ein Cobalamin-Mangel auf, jedoch meist asymptomatisch
• Strahlentherapie: sowohl Ganzkörperbestrahlung als auch lokale Radiatio des Ileums
• Graft-versus-Host-Reaktion: aufgrund einer gestörten Darmflora und Zerstörung der Mukosa des Ileums

Ein nutritiv bedingter Cobalaminmangel kann bei Veganern auftreten, die auf jegliche tierische Produkte verzichten. Da der enterohepatische Kreislauf von Cobalamin intakt ist, entwickelt sich der Mangel meist nicht bis zu einer Anämie. Selten können auch Armut, Anorexie, chronischer Alkoholabusus oder psychiatrische Erkrankungen zu einer inadäquaten Nahrungsaufnahme führen.

Säuglinge von Müttern mit Cobalaminmangel werden mit zu geringen Körpervorräten geboren. Da die Muttermilch nur wenig Vitamin B12 enthält, entwickeln sie im 3. bis 6. Lebensmonat eine megaloblastäre Anämie, eine Wachstumsretardierung, eine mangelhafte psychomotorische Entwicklung und weitere neurologische Komplikationen. Der Mangelzustand kann sich u.a. durch häufiges Schreien ("Schrei-Baby") bemerkbar machen.

Diverse Medikamente bzw. Toxine können einen Vitamin-B12-Mangel verursachen. Dazu zählen insbesondere:

• Colchicin
• Aminosalicylate (z.B. Mesalazin)
• Neomycin
• Kaliumchlorid
• Antiepileptika
• Metformin
• Zytostatika
• Protonenpumpenhemmer
• H2-Rezeptorantagonist
• Alkohol
• Lachgas: irreversible Oxidation von Methylcobalamin führt zur Inaktivierung der Methioninsynthase

• Kongenitaler Intrinsic-Factor-Mangel: autosomal-rezessiv vererbter Mangel an IF mit megaloblastärer Anämie meist innerhalb der ersten Lebensjahre
• Imerslund-Gräsbeck-Syndrom: autosomal-rezessiv vererbte Erkrankung und häufigste Ursache einer megaloblastären Anämie bei Säuglingen in westlichen Ländern
• Kongenitaler Transcobalamin-II-Mangel: die betroffenen Säuglinge dieser autosomal-rezessiven Erkrankung zeigen innerhalb weniger Wochen nach Geburt eine megaloblastäre Anämie, die auf hochdosiertes Cobalamin reagiert
• Kongenitale Methylmalonazidurie: verschiedene Mutationen führen bei betroffenen Säuglingen von Geburt an zu Erbrechen, Gedeihstörungen, Ketoazidose und mentaler Retardierung; hierbei zeigt sich meist eine normochrome normozytäre Anämie

Die Prävalenz eines Vitamin-B12-Mangels bei jungen Erwachsenen wird auf 5 bis 10 % geschätzt. Bei älteren Erwachsenen steigt die Prävalenz auf 10 bis 30 %.^[1] Als weitere Risikogruppen gelten:

• chronisch Kranke
• Schwangere und Stillende
• Säuglinge

Ein Vitamin-B12-Mangel kann asymptomatisch sein oder eine Vielzahl an Manifestationen verursachen, die zusammen oder vereinzelt vorliegen können. Den hämatologischen und neurologischen Störungen kann eine längere Periode mit diffusen Allgemeinsymptomen wie Leistungsabfall oder Inappetenz vorausgehen.

Ein Vitamin-B12-Mangel äußert sich in etwa 2/3 der Fälle zunächst oder überwiegend durch neurologische und/oder neuropsychiatrische Symptome. Gerade bei älteren Patienten ist es ratsam, bei Anzeichen von Altersdemenz und/oder Depression an einen Vitamin-B12-Mangel als Ursache zu denken.

Cave: Neurologische Symptome können den hämatologischen Veränderungen vorausgehen und auch ohne Anämie auftreten – ein normales MCV schließt einen Vitamin-B12-Mangel nicht aus.

Die meist asymptomatischen Patienten werden zufällig bei einer Blutuntersuchung durch ein erhöhtes MCV entdeckt. Bei schwereren Verläufen fallen die typischen Anämiesymptome auf (Abgeschlagenheit, verminderte Leistungsfähigkeit, Müdigkeit, Kopfschmerz, Belastungsdyspnoe, Tachykardie, Schwindel). Bei intramedullärer Hämolyse kann ein diskreter Ikterus entstehen.

Weiterhin kann eine Thrombozytopenie zu Einblutungen führen, die vor allem bei gleichzeitigem Vitamin-C-Mangel oder mangelernährten Alkoholikern auftreten. Die Anämie, geringe Leukozytopenie sowie die verminderte Funktion der Phagozyten bei Vitamin-B12-Mangel prädisponieren für Infektionen des Respirations- und Urogenitaltrakts.

Ein Mangel an Vitamin B12 führt zu verschiedenen neurologischen Manifestationen, wobei der genaue Pathomechanismus unklar ist. Vermutet wird eine Akkumulation von S-Adenosylhomocystein im zentralen Nervensystem. Die neurologischen Symptome des Vitamin-B12-Mangels können den Patienten subjektiv schon stark beeinträchtigen, bevor sie mit objektiven Messmethoden festgestellt werden können. Äußert sich ein Vitamin-B12-Mangel zuerst durch psychiatrische Symptome, werden sie vom Untersucher häufig falsch interpretiert.

• Funikuläre Myelose: bilaterale periphere Polyneuropathie aufgrund einer Demyelinisierung der Hinterstränge, Pyramiden- und Kleinhirnseitenstränge mit schmerzhaften, distal symmetrischen Parästhesien, aufsteigenden Hypästhesien, Pallhypästhesien, Gangunsicherheit (spinale Ataxie), im Verlauf spastische Paraparese mit Areflexie und positiven Pyramidenbahnzeichen
• Optikusatrophie
• Impotenz, Blasenfunktionsstörung
• Zerebrale bzw. psychiatrische Symptome: Antriebslosigkeit, Demenz, Psychose, Depression

Neben dem Knochenmark und dem Nervensystem ist auch das Epithel von Mund, Magen, Dünndarm, Respirations- und Urogenitaltrakt betroffen. Dies zeigt sich zum Beispiel in Form einer Hunter-Glossitis mit glatter, roter Zunge und Zungenbrennen. Weitere mögliche Symptome sind Mundwinkelrhagaden, Burning-Mouth-Syndrom, Aphthen, Anorexie bzw. Gewichtsverlust, Diarrhö oder Obstipation, Infertilität, subfebrile Temperaturen sowie eine reversible melaninbedingte Hyperpigmentierung der Haut.

Aufgrund des erhöhten Plasmaspiegels von Homocystein steigt das Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen (Venenthrombose, Myokardischämie, Lungenembolie).

Vitamin-B12-Mangel

• Gesamt-Vitamin-B12: kein zuverlässiger Indikator, insbesondere bei niedrig-normalem Serumspiegel (156–400 pmol/l) ist ein funktioneller Mangel nicht ausgeschlossen
• Holo-Transcobalamin: ist bei Vitamin-B12-Mangel vermindert und kann als frühester Indikator dienen; bei Niereninsuffizienz können die Werte falsch hoch sein
• Homocystein: ein erhöhtes Homocystein zeigt einen funktionellen B12-Mangel an; der Parameter ist aber wenig spezifisch, da Homocystein bei Niereninsuffizienz, Folsäuremangel, Pyridoxin-Mangel, Alkoholismus, Rauchen, Hypothyreose sowie bei Therapie mit Glukokortikoiden oder Ciclosporin A ebenfalls erhöht ist
• Methylmalonsäure: erhöhte Methylmalonsäure zeigt einen funktionellen B12-Mangel an; der Wert kann bei Niereninsuffizienz schwanken

Bei grenzwertigem Gesamt-Vitamin-B12 und klinischem Verdacht darf der Serumwert nicht isoliert beurteilt werden. Die zusätzliche Bestimmung von Holo-Transcobalamin und/oder Methylmalonsäure kann zur weiteren Abklärung eines funktionellen Vitamin-B12-Mangels beitragen. Dabei ist insbesondere die Nierenfunktion zu berücksichtigen, da sie die Interpretation dieser Marker beeinflussen kann.

Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.

Ein normales MCV oder ein unauffälliges Blutbild schließen einen Vitamin-B12-Mangel nicht aus. Insbesondere neurologische Manifestationen können auch ohne makrozytäre Anämie auftreten.

• Hyperchrome, makrozytäre Anämie (MCV und MCH erhöht)
• MCHC normal
• häufig Leukopenie und Thrombozytopenie (Panzytopenie)
• hypersegmentierte Granulozyten
• ovale Erythrozyten (Megalozyten)
• Hämolysezeichen: erhöhtes LDH und indirektes Bilirubin, erniedrigtes Haptoglobin, jedoch keine Retikulozytose
• Retikulopenie und RPI < 2 (steigen beide während der Therapie an)

Bei Vorliegen einer funikulären Myelose ist eine MRT angezeigt. In der T2-Wichtung und in der FLAIR-Sequenz zeigen sich Signalanhebungen in den Hintersträngen und im zerebralen Marklager (zerebrale Leukenzephalopathie).

In unklaren Fällen kann eine Knochenmarkbiopsie notwendig sein. Hier zeigt sich eine ineffektive Hämatopoese, wobei die Stammzellen intakt sind. Physiologischerweise beträgt das Verhältnis der granulopoetischen zu erythropoetischen Zellen 3:1, bei Vitamin-B12-Mangel verschiebt sich dieser G-E-Index zugunsten der Erythropoese. Megaloblasten zeigen sich mit einem breiten Zytoplasma, großen Zellkernen mit lockerer Chromatinstruktur und Kernabspaltungen. Aufgrund einer Störung der Granulopoese erkennt man Riesen-Metamyelozyten und große stabkernige Granulozyten.

Außerdem muss eine Ursachenabklärung erfolgen, z.B. durch Bestimmung von IF-Autoantikörpern und Parietalzell-Antikörpern (PCA) bei Verdacht auf eine perniziöse Anämie. Der früher zur Abklärung einer Cobalamin-Malabsorption eingesetzte Schilling-Test hat heute in der Routinediagnostik keine relevante Bedeutung mehr.

Wichtigste Differentialdiagnose ist der Folsäuremangel, der ebenfalls eine megaloblastäre Anämie verursacht, jedoch typischerweise ohne die neurologischen Manifestationen des Vitamin-B12-Mangels einhergeht. Weitere Ursachen einer makrozytären Anämie sind myelodysplastische Syndrome, Alkoholabusus, Lebererkrankungen und eine Hypothyreose.

Cave: Eine alleinige Substitution von Folsäure kann bei Vitamin-B12-Mangel die megaloblastäre Anämie bessern, während die neurologische Schädigung fortschreitet.

Neben der Vitamin-B12-Substitution muss die Grunderkrankung therapiert werden. Falls eine kausale Therapie nicht möglich ist, wird Cobalamin lebenslang substituiert. Während der Substitutionstherapie sollten Folsäure, Kalium und Eisen kontrolliert und gegebenenfalls substituiert werden, da aufgrund der gesteigerten Erythropoese ein vermehrter Bedarf besteht. Eine passagere Thrombozytose unter Therapie kann auftreten. Bei sehr hohen Werten kann aufgrund des erhöhten Thromboembolierisikos die Gabe von ASS erwogen werden.

Bei malabsorptiv bedingtem Mangel sowie bei schwerer oder neurologischer Ausprägung ist die parenterale Substitution Mittel der Wahl. In Deutschland wird dafür überwiegend Hydroxocobalamin verwendet, das gegenüber Cyanocobalamin deutlich besser retiniert wird: Von einer parenteralen Dosis von 1.000 µg werden etwa 45 % im Körper zurückgehalten, gegenüber rund 16 % bei Cyanocobalamin.^[2]

Einheitliche Dosierungsschemata existieren nicht; die publizierten Empfehlungen unterscheiden sich erheblich und gelten vielfach als zu niedrig dosiert.^[2] Gebräuchlich sind:

• Sättigungsphase: 1.000 µg Hydroxocobalamin intramuskulär oder subkutan an fünf Tagen der ersten Woche, anschließend 1.000 µg wöchentlich über einen Monat^[2]
• Bei funikulärer Myelose: 1.000 µg jeden zweiten Tag, bis keine weitere klinische Besserung mehr eintritt^[3]
• Erhaltungstherapie: 1.000 µg Hydroxocobalamin alle 2 bis 3 Monate; bei Cyanocobalamin ist wegen der geringeren Retention ein kürzeres Intervall (monatlich) erforderlich^[3][4]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die Substitution kann auch per os erfolgen; hierfür wird meist Cyanocobalamin verwendet. Neben der Intrinsic-Factor-abhängigen Resorption gelangt Vitamin B12 auch durch passive Diffusion ins Blut. Dieser Anteil beträgt nur etwa 1 bis 3 % der zugeführten Menge, ist aber Dosis-proportional und unabhängig vom Intrinsic Factor.^[5] Resorptionsstörungen lassen sich daher durch entsprechend hohe orale Dosen überwinden – erforderlich sind mindestens 1.000 µg (1 mg) täglich, in Studien wurden auch 2.000 µg täglich eingesetzt.^[6]

Die orale Hochdosistherapie ist der parenteralen Gabe bei den meisten Indikationen nicht unterlegen und wird von den meisten Patienten bevorzugt. Sie eignet sich insbesondere für die Langzeittherapie sowie bei Kontraindikationen gegen Injektionen, etwa unter Antikoagulation.^[4] Nicht geeignet ist sie bei schweren neurologischen Manifestationen, bei rasch progredienter Symptomatik sowie bei absehbaren Adhärenzproblemen.^[6]

Bei rechtzeitiger Substitution ist die Prognose gut. Das Blutbild normalisiert sich in der Regel innerhalb weniger Wochen; ein Anstieg der Retikulozyten ist bereits nach wenigen Tagen als Therapieerfolg erkennbar. Neurologische Störungen bilden sich bei früher Behandlung teils vollständig zurück, während bei lange bestehendem Mangel bleibende Schäden – insbesondere im Rahmen einer funikulären Myelose – zurückbleiben können.

• Suttorp et al. (Hrsg.), Harrisons Innere Medizin, Thieme, 2020
• Herold, Innere Medizin, Köln, Herold, 2018