Methylmalonazidurie

Die Methylmalonazidurie basiert auf einer verminderten Aktivität des Enzyms Methylmalonyl-CoA-Mutase.

Das mitochondriale Enzym Methylmalonyl-CoA-Mutase wandelt Methylmalonyl-CoA in Succinyl-CoA um, welches anschließend in den Citratzyklus einsteigt. Methylmalonyl-CoA entsteht aus Propionyl-CoA beim Abbau von ungeradzahligen Fettsäuren und verzweigtkettigen Aminosäuren (z.B. Isoleucin, Methionin).

Adenosylcobalamin dient der Methylmalonyl-CoA-Mutase als Cofaktor.

Störungen der Methylmalonyl-CoA-Mutase oder der Adenosylcobalamin-Synthese führen zu einer Akkumulation von Methylmalonyl-CoA, welche zu Methylmalonsäure umgewandelt wird.

Vitamin B12 kommt im Körper neben der Adenosylcobalamin-Form auch als Methylcobalamin vor. Es dient als Cofaktor für die Methioninsynthase, die mit Hilfe von Folsäure Homocystein in Methionin umwandelt. Mutationen, die neben der Adenosylcobalamin-Synthese gleichzeitig die Bildung von Methylcobalamin stören, führen zusätzlich zur Homocystinurie.

Grundsätzlich werden die verschiedenen Formen der Methylmalonazidurie je nach Vorliegen einer Homocystinurie in zwei Gruppen eingeteilt. Desweiteren existieren noch Genmutationen, die nur die Methylcobalamin-Synthese betreffen und somit zur isolierten Homocystinurie führen (Typ cblD Variante 1, cblE, und Cbl G). Sie zeigen neben einer megaloblastären Anämie insbesondere neurologische Auffälligkeiten.

Methylmalonazidurie ohne Homocystinurie

Bei der Methylmalonazidurie ohne Homocystinurie ist die Aktivität der Methylmalonyl-CoA-Mutase reduziert. Die zugrundeliegende Störung kann entweder das Enzym selbst oder seinen Cofaktor Adenosylcobalamin (Vitamin B12) betreffen. Das Gen für die Methylmalonyl-CoA-Mutase (MMUT) liegt auf Chromosom 6 (Genlokus 6p12.3). Eine Mutation führt zu einer Vitamin-B12-resistenten Methylmalonazidurie.

Bei beeinträchtigter Synthese des Cofaktors Adenosylcobalamin entsteht ebenfalls eine Methylmalonazidurie, die jedoch auf Gabe von Vitamin B12 anspricht. Dabei werden drei Formen unterschieden:

• Typ cblA: Mutation des MMAA-Gen auf Chromosom 4 (Genlokus 4q31.21)
• Typ cblB: Mutation des MMAB-Gen auf Chromosom 12 (Genlokus 12q24.11)
• Typ cblD (Variante 2): Mutation des MMADHC-Gen auf Chromosom 2 (Genlokus 2q23.2)

Methylmalonazidurie mit Homocystinurie

Eine Methylmalonazidurie mit Homocystinurie entsteht, wenn Mutationen gleichzeitig die Adenosylcobalamin-Synthese und die Methylcobalamin-Bildung beeinträchtigen. Durch den Mangel dieser beiden Cofaktoren kommt es zu einer Funktionsstörung der Methylmalonyl-CoA-Mutase und der Methioninsynthase. Dabei werden vier Formen unterschieden:

• Typ cblC: Mutation des MMACHC-Gen auf Chromosom 1 (Genlokus 1p34.1)
• Typ cblD (klassische Form): Mutation des MMADHC-Gen auf Chromosom 2 (Genlokus 2q23.2)
• Typ cblF: Mutation des LMBRD1-Gen auf Chromosom 6 (Genlokus 6q13)
• Typ cblJ: Mutation des ABCD4-Gen auf Chromosom 14 (Genlokus 14q24.3)

Bei der Methylmalonazidurie ohne Homocystinurie werden die betroffenen Säuglinge in den ersten Monaten nach der Geburt auffällig. Typische Symptome sind eine Gedeihstörung, rezidivierendes Erbrechen und Atemnot. Mögliche Komplikationen sind:

• Ketoazidose
• metabolische Enzephalopathie
• Niereninsuffizienz
• Kardiomyopathie
• Dystonie

Bei der Methylmalonazidurie mit Homocystinurie ist die Symptomatik sehr variabel. Gemeinsame Symptome aller Formen sind Entwicklungsverzögerung, Zeichen einer megaloblastären Anämie, Lethargie und neurologische Symptome (z.B. Krampfanfälle).

Bei der isolierten Methylmalonazidurie werden die betroffenen Kinder mit einer proteinarmen Diät sowie (bei der Vitamin-B12-sensiblen Form) mit Substitution von Cobalamin behandelt. Bei der Methylmalonazidurie mit Homocystinurie können Hydroxycobalamin, Betain und Folsäure eingesetzt werden.

• Böhles H., Stoffwechselerkrankungen im Kindes- und Jugendalter, 1. Auflage: Stuttgart. Thieme; 2016
• Hübler A, Jorch G, Neonatologie, Hrsg. 2, Stuttgart. Thieme; 2019