Pevonedistat
Synonyme: MLN4924, TAK-924
Definition
Pevonedistat ist ein experimenteller Wirkstoff zur Behandlung verschiedener Malignome. Er wirkt als selektiver NEDD8-Inhibitor.
Chemie
Die Summenformel lautet C21H25N5O4S, die molare Masse beträgt damit 443,52 g/mol.
Wirkmechanismus
NEDD8 ist ein Ubiquitin-ähnliches Protein (ULP), das an andere Proteine posttranslational angehängt wird. Durch diese Neddylierung wird z.B. das Ubiquitin-Proteasom-System, die DNA-Reparatur, die Transkription verschiedener Gene sowie die Funktionalität von Zellkontakten reguliert. Das hauptsächliche Substrat von NEDD8 ist Cullin, eine Untereinheit der Cullin-abhängigen E3-Ubiquitin-Protein-Ligasen (CRL).
Pevonedistat ist eine niedermolekulare Verbindung (small molecule), die das NEDD-8 aktivierende Enzym (NAE) blockiert. Es besitzt strukturelle Ähnlichkeiten zu Adenosinmonophosphat (AMP) und kann im katalytischen Zentrum von NAE eine kovalente Bindung mit NEDD8 eingehen. Folglich wird die posttranslationale Neddylierung gehemmt. Die resultierende Störung der DNA-Reparatur führt zur Akkumulation von DNA-Schäden und zur Apoptose, insbesondere in Tumorzellen aufgrund der synthetischen Letalität.
Pharmakokinetik
Der maximale Wirkspiegel von Pevonedistat ist nach etwa 1 Stunde erreicht. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei 7 bis 8 Stunden, abhängig von Dosis und Häufigkeit der Gabe.
Indikation
Der Einsatz von Pevonedistat wird derzeit (2020) bei verschiedenen Malignomen untersucht. Mögliche Indikationen sind:
- akute myeloische Leukämie (AML; v.a. in Kombination mit Azacitidin)[1]
- myelodysplastische Syndrome
- Lymphome (z.B. multiples Myelom, Mantelzelllymphom)[2][3]
- metastasiertes malignes Melanom[4]
Darreichungsform
Pevonedistat wird in Form einer Infusion intravenös verabreicht.
Dosierung
In einer Phase-2-Studie wurde Pevonedistat bei AML-Patienten in einer Dosis von 20 mg/m² Körperoberfläche verabreicht.
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Nebenwirkungen
Die häufigsten Nebenwirkungen von Pevonedistat sind:
Weblinks
- Takeda Pharmaceuticals, Pevonedistat, abgerufen am 30.04.2020
- Univadis, Pevonedistat bei AML, abgerufen am 30.04.2020
Quellen
- ↑ Swords RT et al. Pevonedistat, a first-in-class NEDD8-activating enzyme inhibitor, combined with azacitidine in patients with AML, Blood. 2018 Mar 29; 131(13): 1415–1424, abgerufen am 30.04.2020
- ↑ Shah JJ et al. Phase I Study of the Novel Investigational NEDD8-activating Enzyme Inhibitor Pevonedistat (MLN4924) in Patients with Relapsed/refractory Multiple Myeloma or Lymphoma, Clin Cancer Res. 2016 Jan 1; 22(1): 34–43, abgerufen am 30.04.2020
- ↑ Czuczman NM et al. Pevonedistat, a NEDD8-activating enzyme inhibitor, is active in mantle cell lymphoma and enhances rituximab activity in vivo, Blood 2016; 127 (9): 1128–1137, abgerufen am 30.04.2020
- ↑ Bhatia S et al. A phase I study of the investigational NEDD8-activating enzyme inhibitor pevonedistat (TAK-924/MLN4924) in patients with metastatic melanoma, Invest New Drugs. 2016; 34: 439–449, abgerufen am 30.04.2020