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Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie

Synonyme: PNH, Marchiafava-Micheli-Syndrom, Marchiafava-Anämie
Englisch: paroxysmal nocturnal hemoglobinuria

1 Definition

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, kurz PNH, ist eine genetisch bedingte Erkrankung, die durch hämolytische Anämie, Thrombophilie und Panzytopenie gekennzeichnet ist. Sie beruht auf einer klonalen Störung der hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks.

2 Epidemiologie

Es handelt sich um eine sehr seltene Erkrankung mit einer Inzidenz von 1: 100.000 bis 1: 500.000. Sie hat ihren Häufigkeitsgipfel zwischen 25 und 45 Jahren und ist unabhängig vom Geschlecht. Eine familiäre Häufung wird nicht beobachtet.

3 Geschichte

Erstmals wurde die Symptomatik dieser Erkrankung 1882 von Strübling beschrieben. Danach wurde sie von Marchiafava und Micheli 1911 ausführlicher in der Literatur erwähnt.

4 Ätiologie

Die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie beruht auf einer Mutation des Gens für Phosphatidyl-Inositol-Glykan-A (PIGA) in den multipotenten hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark. Es sind alle drei Zellreihen betroffen. Der Gendefekt der Mutation ist auf dem X-Chromosom lokalisiert. Das PIGA-Gen-Produkt, die N-Acetyl-Glucosaminyl-Transferase ist ein Enzym, das den acetylierten Glucosaminrest des Membranschutzproteins GPI am Zellmembranrezeptor verankert. Dadurch wird die Zelle vor dem körpereigenen Komplementsystem geschützt.

An dieses Membranschutzprotein binden wiederum andere Schutzproteine: Decay Accelerating Factor (DAF oder CD55) und Membran Inhibitor of Reactive Lysis (MIRL oder CD59), die ebenfalls für die Abwehr des körpereigenen Komplementsystems verantwortlich sind. Durch den Enzymdefekt können sich die protektiven Oberflächenproteine nicht mehr an der Zellmembran der multipotenten Stammzellen verankern. Die Zellmembran hat keinen Schutzfaktor mehr gegen den Komplementfaktor C5 und wird intravsal lysiert. Als Folge davon tritt die PNH mit Thrombozytopenie und Thrombophilie auf.

5 Pathogenese

Durch den Gendefekt wird keine N-Acetyl-Glucosaminyl-Transferase gebildet bzw. nur in geringen Mengen. Die Ausprägung des Gendefekts definiert den Grad der Hämolyse. Die Hämolyse wird beim Gesunden, d.h. bei intakter N-Acetyl-Glucosaminyl-Transferase-Aktivität durch DAF und MIRL verhindert. Diese zwei CD-Proteinfaktoren binden an das Membranschutzprotein und sind damit ursächlich direkt in der Abwehr des körpereigenen Komplementsystems bei der mitunter chronischen, intravaskulären Hämolyse verwickelt.

6 Klinik

6.1 Thrombophilie

Die Thrombophilie verursacht venöse Thrombosen der inneren Organe, vornehmlich in den Milzvenen, in der Pfortader bzw. den Lebervenen (Budd-Chiari-Syndrom) oder im Sinus cavernosus des ZNS (Sinusvenenthrombose). Die Thrombophilie wird wahrscheinlich hervorgerufen durch die höhere Empfindlichkeit der Thrombozyten gegenüber dem Verlust der CD-Proteinschutzfaktoren, der durch den Mangel an N-Acetyl-Glucosaminyl-Transferase entsteht.

6.2 Panzytopenie

Die Panzytopenie reicht von einer subklinischen Verminderung aller Blutzellen bis hin zu einer schweren aplastischen Anämie. Betroffen sind davon auch Zellen des Immunsystems mit dadurch bedingter hoher Infektionsgefährdung.

6.3 Poikilozytose

Die Erkankten zeigen im Blutbild eine Poikilozytose, d.h. es kommen verschieden geformte, entrundete Erythrozyten im peripheren Blut vor. In der Price-Jones-Kurve entstehen dadurch mehrere Maxima.

6.4 Sonstige Symptome

Der erste Morgenurin ist durch die Hämoglobinurie stark dunkel gefärbt und wird im Laufe des Tages graduell heller - je mehr Flüssigkeit der Patient aufnimmt und renal ausscheidet. Dieses Symptom tritt jedoch nur bei einem Teil der Erkrankten auf. Weitere Symptome sind:

Die beobachteten Symptome treten vor allem während der hämolytischen Krisen auf.

7 Diagnostik

Eine Durchflusszytometrie kann die Zellen mit fehlendem Membranschutzprotein identifizieren. Mit diesem Verfahren werden Zellen mit ganz fehlendem Schutzfaktor und teilweiser Expression identifiziert. Eindeutig ist die Diagnostik, wenn auf mindestens 2 Zellinien (z.B. Erythrozyten und Granulozyten) der Schutzfaktor fehlt.

8 Therapie

Ein kausale Therapie, die den Gendefekt beseitigt, ist zur Zeit (2018) nicht möglich. Die Therapie ist deshalb supportiv ausgerichtet. Zu den gängigen Maßnahmen zählen:

  • Erythrozytenkonzentrate, frei von Leukozyten, dosierte Infusion je nach Hb-Abfall nach einer Zerfallskrise.
  • Erythropoietin (nur bei EPO-Mangel, da ansonsten die Produktion von fehlerhaften Erythrozyten angeregt wird - mit Gefahr gesteigerter Hämolyse)
  • Folsäure (5 mg/ Tag), eventuell ergänzt durch Vitamin B12
  • Antibiose zur Abwehr der Infektionsgefahr
  • Analgetika (z.B. Paracetamol, Aspirin) gegen die Schmerzen
  • Glukokortikoide, z.B. Prednisolon bis 1 mg/Kg/ Tag als empirische Massnahme während des Hämolyseschubs. Durch die Kortikoide wird die hämolytische Wirkung des Körper eigenen, hämolytisch wirkenden Komplementsystems geschwächt.
  • Antikoagulation zur Verhinderung der Thrombenbildung
    • Heparin, niedermolekular, 1 mal pro Tag, s.c.
    • Cumarine (auf pharmakokinetische Interaktionen achten wegen Wechselwirkung mit Arzneimittel-abbauenden Enzymen in der Leber, Cytochrom P 450)
  • Knochenmarktransplantation

8.1 Biologika

Ein weiterer Therapieansatz ist die parenterale Gabe von monoklonalen Antikörpern (Eculizumab, Ravulizumab), die den lytischen Komplementfaktor C5 neutralisieren und damit die Hämolyse verhindern. Diese Therapie wurde im Juni 2007 in Europa zugelassen. Es wurde berichtet, dass sich die Hämoglobinurie bei Patienten mit PNH um 96% gesenkt werden konnte, bei gleichzeitiger Reduktion der klinischen Symptomatik. Offen ist, ob damit auch die Thrombophilie beseitigt werden kann. Vor der Medikation ist eine Meningokokkenimpfung notwendig.

9 Literatur

  • Hill, A., Hillmen, P et al : Sustained response and longterm safety of eculizumab in paroxymal nocturnal hemoglobinuria. Blood, 2005; 106: 2559-65
  • Zao, M., Shao, Z. et al, Clinical analysis of 78 cases of PNH diagnosed in the past 10 years; Chin. Med. J. (english); 2002; 114; 398-401

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