Stickstoffmonoxid

Stickstoffmonoxid (•NO) ist ein zweiatomiges, reaktives Radikal mit elf Valenzelektronen und einem ungepaarten Elektron. Die gefäßaktive Substanz wird aus nitrergen Neuronen und Endothelzellen freigesetzt und wirkt nach Ausbreitung durch Diffusion parakrin. Es ist im Wirkungsmodus mit einem Gewebshormon vergleichbar.

NO ist bei Raumtemperatur ein farbloses Gas mit einem Siedepunkt von −151,8 °C. Es ist in Wasser mäßig löslich, etwa 2 mmol/l bei 20 °C. Es kann insbesondere mit Sauerstoff und Superoxid zu reaktiven Stickstoffspezies wie Stickstoffdioxid und Peroxynitrit reagieren. Die hohe Reaktivität bedingt die kurze biologische Halbwertszeit von wenigen Sekunden.

Die endotheliale NO-Bildung kann unter anderem durch Schubspannung (shear stress) sowie durch Agonisten ausgelöst werden: ATP und andere Nukleotide aktivieren purinerge P2-Rezeptoren, Histamin wirkt über H1-Rezeptoren, und Endothelin-1 kann abhängig von Rezeptorsubtyp und Gewebe die endotheliale NO-Synthese über Endothelinrezeptoren modulieren. Zudem können parasympathische Reize Acetylcholin freisetzen. Dieses bindet an muskarinerge Acetylcholinrezeptoren von Zellen der Speicheldrüsen und Genitalien und induziert dort die Bildung von Stickstoffmonoxid.

Eine weitere Möglichkeit ist die direkte Freisetzung von Stickstoffmonoxid aus NO- und VIP- (vasoaktives intestinales Peptid) freisetzenden Neuronen im Zusammenhang mit dem vagovagalen Reflex des unteren Ösophagussphinkters beim Schluckakt (rezeptive Relaxation).

NO wird durch drei NOS-Isoformen gebildet: neuronale NOS (nNOS/NOS1), induzierbare NOS (iNOS/NOS2) und endotheliale NOS (eNOS/NOS3). nNOS und eNOS werden durch einen Anstieg des intrazellulären Calciums über Calmodulin aktiviert. iNOS wird vor allem durch inflammatorische Stimuli induziert und ist nach Expression aufgrund fest gebundenen Calmodulins weitgehend calciumunabhängig aktiv. NOS oxidiert L-Arginin unter Verbrauch von Sauerstoff und NADPH sowie unter Beteiligung von FAD, FMN und Tetrahydrobiopterin zu NO und L-Citrullin. L-Citrullin kann über den Citrullin-Arginin-NO-Zyklus wieder zu L-Arginin recycelt werden.

Stickstoffmonoxid aktiviert die zytosolische Guanylatzyklase, welche die Synthese von zyklischem Guanosinmonophosphat (cGMP) aus Guanosintriphosphat (GTP) katalysiert. Das Angebot von Stickstoffmonoxid reguliert die Enzymaktivität: Je mehr Stickstoffmonoxid vorhanden ist, desto höher ist die Enzymaktivität.

cGMP aktiviert die Proteinkinase G, welche die Myosin-leichte-Ketten-Phosphatase aktiviert. Diese Phosphatase dephosphoryliert Myosin und führt so zur Vasodilatation. Ferner hemmt es die Thrombozytenaktivierung und -aggregation.

Neben der Dephosphorylierung öffnet die Proteinkinase G Kaliumkanäle und vermindert so den Calcium-Einstrom aus dem extrazellulären Bereich in das Zytoplasma. Zudem verringert sie die Calciumfreisetzung aus dem sarkoplasmatischen Retikulum. Calcium ist für die Aktivierung der Myosin-leichte-Ketten-Kinase essenziell und fördert dadurch die Vasokonstriktion.

Stickstoffmonoxid ist als Vasodilatator an der lokal-chemischen Durchblutungsregulation, beispielsweise am Herzen oder in der Skelettmuskulatur, beteiligt.

In der Skelettmuskulatur ist die lokal-chemische Vasodilatation zur Anpassung der Durchblutung bei körperlicher Arbeit stärker als der systemische Einfluss des Sympathikus.

Ein weiterer Wirkbereich von Stickstoffmonoxid ist die unspezifische Immunabwehr. In der angeborenen Immunabwehr kann NO nach inflammatorischer Induktion, insbesondere über iNOS, in Makrophagen und anderen Immunzellen gebildet werden. NO und daraus entstehende reaktive Stickstoffspezies tragen in Wechselwirkung mit reaktiven Sauerstoffspezies wie Wasserstoffperoxid zur Schädigung phagozytierter Erreger bei.

Die gefäßerweiternde Wirkung von NO macht man sich bei der Behandlung einer Angina pectoris mit Nitrovasodilatoren wie ISDN und Molsidomin zunutze. Diese Substanzen setzen NO frei und bewirken eine Vasodilatation.

Sildenafil hemmt als PDE-5-Inhibitor den cGMP-Abbau. Es wird unter anderem bei erektiler Dysfunktion sowie bei pulmonal-arterieller Hypertonie (PAH) eingesetzt. Die zugelassene PAH-Indikation umfasst bei Erwachsenen die WHO-Funktionsklassen II und III. Die gleichzeitige Anwendung mit Nitraten oder anderen NO-Donoren ist kontraindiziert, da eine ausgeprägte Hypotonie ausgelöst werden kann.

Weitere pharmakologische Angriffspunkte des NO-sGC-cGMP-Signalwegs sind Stimulatoren der löslichen Guanylatzyklase. Riociguat stimuliert die sGC und ist unter anderem zur Behandlung der inoperablen sowie der persistierenden oder rezidivierenden chronisch-thromboembolischen pulmonalen Hypertonie und der PAH zugelassen. Vericiguat ist ein sGC-Stimulator zur Behandlung der symptomatischen chronischen Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion nach kürzlich aufgetretener Dekompensation.

Inhalatives NO (iNO) wirkt als selektiver pulmonaler Vasodilatator und wird unter kontrollierter Beatmung in spezialisierten Settings eingesetzt. In der EU ist INOmax bei Neugeborenen ab 34 Schwangerschaftswochen mit hypoxämischem respiratorischem Versagen und klinischen beziehungsweise echokardiographischen Zeichen einer pulmonalen Hypertonie sowie peri- und postoperativ bei pulmonaler Hypertonie im Zusammenhang mit Herzoperationen zugelassen. Bei ARDS soll iNO nicht routinemäßig eingesetzt werden. Bei schwerer Hypoxämie kann ein zeitlich begrenzter individueller Therapieversuch zur Überbrückung erwogen werden.

NO ist in höheren Konzentrationen toxisch. Es kann mit Hämoglobin zu Methämoglobin reagieren und die Sauerstofftransportkapazität des Blutes beeinträchtigen. In der Umwelt entsteht NO bei Verbrennungsprozessen und trägt zur Bildung von Stickstoffdioxid und Ozon bei. Der MAK-Wert für NO beträgt 0,5 ppm (0,63 mg/m³). Bei der therapeutischen Anwendung von inhalativem NO müssen die Konzentrationen sorgfältig überwacht werden, um toxische Effekte zu vermeiden. Typische therapeutische Konzentrationen liegen zwischen 5 und 20 ppm.

Industriell dient NO als Zwischenprodukt bei der Herstellung von Salpetersäure.

• pin-up-docs – Inhalative Stickstoffmonoxid-Therapie, Dana Maresa Spies, abgerufen am 20.11.2023
• Charité, ARDS ECMO Centrum – Inhalation mit Stickstoffmonoxid, abgerufen am 20.11.2023