Harnstoffzyklus

Englisch: urea cycle

1 Definition

Harnstoffzyklus ist die Bezeichnung für einen zyklischen Ablauf aus chemischen Reaktionen, der die Bildung von Harnstoff katalysiert. Er wurde erstmals 1932 von Krebs und Henseleit postuliert. Beim Menschen und anderen ureotelischen Organismen vollzieht er sich fast ausschließlich in der Leber.

2 Hintergrund

Der Harnstoffzyklus dient unter anderem dazu, beim Abbau von Proteinen die Aminogruppen der Aminosäuren ohne Bildung des toxischen Ammoniaks aus dem Körper zu schleusen.

Im Harnstoffzyklus wird aus Ornithin, einer dem Lysin homologen Aminosäure, und aus zwei jeweils neu in den Zyklus eintretenden Aminogruppen, die α-Aminosäuren entstammen, sowie aus einem Molekül Kohlendioxid Arginin gebildet. Diese Reaktionen des Harnstoffzyklus laufen in allen Organismen ab, die zur Arginin-Biosynthese befähigt sind. Aber nur ureotelische Organismen, zu denen auch der Mensch gehört, besitzen genügend große Mengen des Enzymes Arginase, um in einer irreversiblen Reaktion die Hydrolyse von Arginin unter Bildung von Harnstoff und Rückbildung von Ornithin durchführen zu können. Der entstehende Harnstoff wird als ungeladenes wasserlösliches Molekül im Urin ausgeschieden.

3 Reaktionsfolge des Zyklus

1. Die erste Aminogruppe, die in den Harnstoffzyklus eintritt, entsteht aus freiem Ammoniak, das bei der oxidativen Desaminierung von Glutamat in den Mitochondrien entsteht.
2. Aus dem freien Ammoniak und Kohlendioxid wird dann in einer irreversiblen Reaktion, die von der Carbamoylphosphat-Synthetase I katalysiert wird, Carbamoylphosphat gebildet.
3. Das Carbamoylphosphat überträgt dann seine Carbamoyl-Gruppe auf Ornithin unter Bildung von Citrullin und Phosphat. Diese Reaktion wird von der Ornithin-Transcarbamylase katalysiert.
4. Nun erfolgt der Transport von Citrullin durch einen Citrullin - Ornithin - Antiport aus dem Mitochondrium in das Zytoplasma. Alle folgenden Reaktionen finden im Zytoplasma statt.
5. Darauf tritt eine zweite Aminogruppe in Form von Aspartat in den Harnstoffzyklus ein.
6. Die Aminogruppe im Aspartat kondensiert jetzt unter ATP-Verbrauch mit der Carbonylgruppe im Citrullin unter Bildung von Arginino-Succinat. Die Reaktion wird durch die Argininosuccinat-Synthetase katalysiert.
7. Das Argininosuccinat wird dann durch die Argininosuccinase reversibel in freies Arginin und freies Fumarat gespalten.
8. Das entstandene Fumarat wird durch Addition von Wasser an die Doppelbindung unter dem Einfluss von Fumarase zu Malat. Dieses gelangt entweder über den Malat-Aspartat-Shuttle zurück ins Mitochondrium und wird in den Citratzyklus geschleust oder es wird alternativ im Zytosol zu Aspartat regeneriert (Aspartatzyklus).
9. Beim Menschen spaltet dann das Enzym Arginase das Arginin, wobei sich Isoharnstoff abspaltet, der sich spontan zu Harnstoff umlagert, und Ornithin wieder regeneriert wird. Die basische Aminosäure Ornithin dient im Zyklus als Trägermolekül und kehrt wieder in den Zyklus zurück. Ornithin wird durch den oben genannten Antiport wieder zurück ins Mitochondrium geschleust.

Reaktion 1-3 findet also im Mitochondrium statt, während Reaktion 5-8 im Zytosol stattfinden.

4 Störungen des Harnstoffzyklus

Es sind sechs verschiedene Störungen des Harnstoffzyklus bekannt und jede ist eine Folge einer Störung eines beteiligten Enzyms

• Mangel an Carbamoylphosphat-Synthetase (CPS-Mangel)
• Mangel an Ornithin-Transcarbamylase (OTC-Mangel)
• Mangel an Argininosuccinat-Synthetase (Citrullinämie)
• Mangel an Argininosuccinat-Lyase (Argininbernsteinsäure-Krankheit)
• Mangel an Arginase (Hyperargininämie)
• Mangel an N-Acetyl-Glutamat-Synthetase (NAGS-Mangel)

Alle diese Störungen führen zu einer abnorm hohen Anhäufung von Ammoniak im Blut (Hyperammonämie) sowie im Gewebe. Im ZNS führt diese Hyperammonämie ab einem gewissen Schweregrad zur hepathischen Enzephalopathie.