Pulmonalarterielle Hypertonie

Man unterscheidet folgende Formen der pulmonalarteriellen Hypertonie:

• Idiopathische pulmonalarterielle Hypertonie (IPAH): unbekannte Ursache
• Hereditäre pulmonalarterielle Hypertonie (HPAH): genetisch bedingt
• Medikamenten-, drogen- oder toxinassoziierte PAH (DPAH)
  • können akute Responder sein
  • Historisch: unter anderem verschiedene Appetitzügler (z.B. Aminorex) und toxisches (mit Anilin denaturiertes) Rapsöl
  • Heute spielen Methamphetamine, Interferone und einige Tyrosinkinaseinhibitoren (z.B. Dasatinib, Bosutinib, Ponatinib) eine entscheidende Rolle.
• Mit anderen Erkrankungen assoziierte PAH
  • Kollagenosen (PAH-CTD), v.a.: systemische Sklerose (SSc), systemischer Lupus erythematodes (SLE), Mischkollagenose. Selten Dermatomyositis und Sjögren-Syndrom.
  • HIV-Infektion
  • portale Hypertension
  • kongenitale Herzerkrankungen: weitere Einteilung in 4 Gruppen (siehe unten)
  • Schistosomiasis
• PAH mit Merkmalen einer venösen/kapillären Beteiligung
  • pulmonale venookklusive Erkrankung (PVOD)
  • pulmonale kapilläre Hämangiomatose (PCH)
• Persistierende PH des Neugeborenen (PPHN)

Die PAH beruht auf einer progredienten Vaskulopathie der kleinen Pulmonalarterien. Man spricht deshalb auch von einer präkapillären pulmonalen Hypertonie. Die pathologischen Gefäßveränderungen umfassen die Proliferation der Intima, die Hyperplasie der Media, Fibrose und plexiforme Läsionen. Dadurch verengt sich das Gefäßlumen, was eine Steigerung des pulmonalvaskulären Widerstands (PVR) und des pulmonalarteriellen Drucks (PAP) nach sich zieht.^[1]

Die zunehmende rechtsventrikuläre Nachlast führt zunächst zu einem rechtsventrikulären Remodeling mit Hypertrophie, später zur Dilatation des rechten Ventrikels. Im weiteren Verlauf nimmt das Herzzeitvolumen ab und ein Rechtsherzversagen entsteht.

Die PAH ist eine seltene Erkrankung. In wirtschaftlich entwickelten Ländern beträgt die Inzidenz etwa 6 Neuerkrankungen pro Million Erwachsene und Jahr. Die Prävalenz liegt bei etwa 48 bis 55 Fällen pro Million Erwachsene. Die Werte variieren je nach Region, untersuchter Population und Erfassungsmethode.^[2]

In den meisten Registern stellt die idiopathische PAH mit etwa 50 bis 60 % die häufigste Form dar. Es folgen die mit Kollagenosen, kongenitalen Herzfehlern oder portaler Hypertension assoziierten Formen.

Die Prävalenz der PAH bei HIV-Infizierten beträgt ca. 0,46 %. Patienten mit hepatolienaler Schistosomiasis zeigen in 5 % der Fälle eine PAH. Sie zählt insbesondere in Südamerika, Afrika und Asien zu einer der häufigsten Ursachen der pulmonalen Hypertonie.

Die PAH wird zunehmend bei älteren Patienten mit kardiovaskulären Komorbiditäten diagnostiziert. Bei der hereditären PAH sind dagegen überwiegend jüngere Menschen betroffen; Frauen erkranken ungefähr doppelt so häufig wie Männer.

Die Beschwerden der PAH sind unspezifisch und entwickeln sich meist schleichend. Ihr Erscheinungsbild ist aufgrund von assoziierten Krankheiten und Komorbiditäten variabel. Leitsymptom ist eine progrediente Belastungsdyspnoe. Weitere mögliche Symptome sind:^[3]

• verminderte körperliche Belastbarkeit und Fatigue
• Thoraxschmerzen
• Palpitationen
• Schwindel, Präsynkope oder belastungsabhängige Synkope

Bei fortgeschrittener rechtsventrikulärer Dysfunktion treten Zeichen der Rechtsherzinsuffizienz auf. Dazu zählen Ruhedyspnoe, periphere Ödeme, Aszites, Gewichtszunahme und Zyanose.

Die Verdachtsdiagnose einer PAH basiert auf der Symptomatik, der körperlichen Untersuchung und der Echokardiographie. Weitere Untersuchungen dienen der Erfassung von Begleiterkrankungen und dem Ausschluss anderer Ursachen einer pulmonalen Hypertonie. Dazu zählen insbesondere EKG, Laboruntersuchungen, Lungenfunktion, Thoraxbildgebung und Ventilations-Perfusions-Szintigraphie.

Die Bestätigung erfolgt mittels Rechtsherzkatheteruntersuchung. Eine PAH liegt vor, wenn in Ruhe folgende Kriterien erfüllt sind:^[4]

• Mittlerer pulmonalarterieller Druck (mPAP) > 20 mmHg
• Pulmonalarterienverschlussdruck (PAWP) ≤ 15 mmHg
• Pulmonalvaskulärer Widerstand (PVR) > 2 Wood-Einheiten

Die Symptomatik ordnet man anhand der WHO-Klassifikation ein:

• WHO-FC I: Asymptomatische PAH-Patienten ohne Einschränkung in ihrer körperlichen Aktivität.
• WHO-FC II: Patienten mit PAH, die in ihrer körperlichen Aktivität leicht eingeschränkt sind. Keine Beschwerden in Ruhe. Bei gewöhnlicher körperlicher Aktivität treten Dyspnoe, Müdigkeit, Thoraxschmerzen oder Präsynkopen auf.
• WHO-FC III: PAH-Patienten mit deutlicher Einschränkung der körperlichen Aktivität. Keine Beschwerden in Ruhe. Bereits leichte körperliche Aktivität führt zu Dyspnoe, Müdigkeit, Thoraxschmerzen oder Präsynkopen.
• WHO-FC IV: PAH-Patienten, die nicht in der Lage sind, eine körperliche Tätigkeit beschwerdefrei auszuüben. Diese Patienten zeigen Anzeichen einer Rechtsherzinsuffizienz. Dyspnoe und/oder Müdigkeit können auch in Ruhe vorhanden sein. Die Beschwerden werden durch jede körperliche Aktivität verstärkt.

Bei der körperlichen Untersuchung wird auf Herzfrequenz, Herzrhythmus, Blutdruck, Zyanose, Jugularvenenstauung, Ödeme, Aszites und Pleuraergüsse geachtet. Echokardiographie und Kardio-MRT dienen der Beurteilung und Verlaufskontrolle der rechtsventrikulären Funktion.

Die Risikostratifizierung anhand des Three-Strata-Modells hat prognostische und therapeutische Relevanz:

Für das Therapiemonitoring wird das vereinfachte Four-Strata Risk-Assessment Tool verwendet. Dabei werden die Punkte durch die Zahl der Variablen geteilt und aufgerundet.

Bei Patienten mit idiopathischer, hereditärer oder medikamenten-/drogen-assoziierter PAH wird im Rahmen der Herzkatheteruntersuchung ein Vasoreaktivitätstest mit inhalativem Stickstoffmonoxid oder inhalativem Iloprost durchgeführt. Bei < 10 % der Patienten zeigt sich ein akutes Ansprechen. Es ist definiert als eine Senkung des mPAP um ⩾10 mmHg bis zu einem absoluten Wert von ⩽ 40 mmHg bei erhöhtem oder unverändertem Herzzeitvolumen. In diesem Fall besteht die Indikation zur Therapie mit hochdosierten Calciumantagonisten.

Mehrere Genvarianten sind mit der PAH assoziiert. Eine genetische Beratung und Untersuchung sollte vor allem Patienten mit idiopathischer oder hereditärer PAH sowie Patienten mit PAH bei kongenitalem Herzfehler, medikamenten- oder toxinassoziierter PAH und PVOD/PCH angeboten werden. Vor der Untersuchung ist eine genetische Beratung erforderlich.

Es existiert derzeit (2026) keine kausale Therapie der PAH. Die Therapie soll Symptome, körperliche Belastbarkeit, Hämodynamik und Prognose verbessern. Bei medikamenten-, drogen- oder toxinassoziierter PAH wird nach Möglichkeit der auslösende Stoff abgesetzt.

Als medikamentöse Maßnahmen zur Senkung des pulmonalen Gefäßwiderstandes eignen sich grundsätzlich:^[5][6]

• Calciumantagonisten (CCB): Amlodipin, Diltiazem, Nifedipin. Orale Applikation, nur bei geeigneten Langzeit-Respondern nach positivem Vasoreaktivitätstest
• Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERA): Ambrisentan, Bosentan, Macitentan. Orale Applikation.
• PDE5-Inhibitoren (PDE-5i): Tadalafil, Sildenafil. Orale Applikation.
• Guanylatzyklase-Stimulatoren (sGC): Riociguat. Orale Applikation.
• Prostacyclin-Analoga (PCA): Iloprost, Treprostinil, Beraprost, Epoprostenol. Je nach Präparat besteht die Möglichkeit der oralen, intravenösen, subkutanen und inhalativen Applikation. Ralinepag ist ein derzeit (2026) nicht zugelassener, oral einzunehmender Prostacyclin-Rezeptoragonist in klinischer Entwicklung.
• Prostacyclin-Rezeptoragonisten (PRA): Selexipag. Orale Applikation.
• Sotatercept: Subkutan applizierter Aktivin-Signalweg-Inhibitor zur Kombination mit anderen PAH-Therapien^[7]

Beachte: Studiendaten zur medikamentösen Therapie liegen nur für Patienten mit mPAP ⩾ 25 mmHg und PVR >3 WU vor. Für Patienten mit mPAP-Werten von 21 bis 24 mmHg oder einem PVR von 2 bis 3 Wood-Einheiten ist die Wirksamkeit PAH-spezifischer Arzneimittel bislang nicht ausreichend belegt.

Patienten mit positivem Vasoreaktivitätstest werden initial mit hochdosierten Calciumantagonisten behandelt. Nach 3–6 Monaten erfolgt eine erneute klinische Evaluation, wobei in folgendem Fall die Therapie fortgeführt wird:

• WHO-FC I - II
• BNP < 50 ng/L oder NT-proBNP < 300 ng/L
• normale oder nahezu normale Hämodynamik in Ruhe (mPAP ⩽ 30 mmHg und PVR ⩽ 4 WU)

Liegt kein Therapieansprechen vor sowie bei Patienten mit negativem Vasoreaktivitätstest und bei PAH im Rahmen einer Kollagenose wird folgender Therapiealgorithmus empfohlen:

• kardiopulmonale Komorbiditäten (unabhängig von der Risikogruppe): orale Monotherapie mit PDE5-Inhibitor oder Endothelin-Rezeptorantagonist
  • als Komorbiditäten zählen z.B. Adipositas, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, KHK, Lungenparenchymerkrankungen
• keine kardiopulmonale Komorbiditäten: Therapie je nach 3-Strata-Modell:
  • niedriges bis intermediäres Risiko: Endothelin-Rezeptorantagonist + PDE5-Inhibitor
  • hohes Risiko: Endothelin-Rezeptorantagonist + PDE5-Inhibitor + Prostacyclin-Analogon i.v./s.c.
  • Im Verlauf Evaluation nach 4-Strata-Modell:
    • niedriges Risiko: Fortführung der initialen Therapie
    • intermediär-niedriges Risiko: Ergänzung durch Sotatercept oder einen Prostacyclin-Rezeptoragonisten; bei ausgewählten Patienten Austausch des PDE-5-Hemmers durch Riociguat
    • intermediär-hohes oder hohes Risiko: Ergänzung durch ein intravenöses oder subkutanes Prostacyclinanalogon und/oder Sotatercept sowie Evaluation zur Lungentransplantation

Um das rechte Herz zu entlasten und den systemischen Blutfluss zu steigern, kommen bei therapierefraktären Patienten in Einzelfällen folgende Verfahren zum Einsatz:

• Ballonatrioseptostomie: Herstellung eines interatrialen Shunts
• Pott-Shunt: Herstellung einer Verbindung zwischen linker Pulmonalarterie und Aorta descendens

Dehnungsrezeptoren an der Bifurkation der Pulmonalarterien bedingen über einen Baroreflex eine gesteigerte Aktivierung sympathischer Nervenfasern. Die Folge ist eine Vasokonstriktion und ein vaskuläres Remodeling. Durch Radiofrequenzablation der Rezeptoren kann die Hämodynamik akut und chronisch verbessert werden. Diese Pulmonalarterien-Denervation (PADN) stellt derzeit noch ein experimentelles Verfahren dar.

Bei therapierefraktären PAH-Patienten ist die (meist bilaterale) Lungentransplantation eine wichtige Behandlungsmöglichkeit. Daher sollte eine möglichst frühzeitige Anbindung erfolgen bei

• inadäquatem Ansprechen auf die optimierte Therapie
• intermediär-hohem und hohem Risiko (1-Jahres-Mortalität > 10 %), wobei die Mortalitätsrate höher als die nach Lungentransplantation ist
• PAH-Variante, die nur schlecht auf medikamentöse Therapie anspricht, z.B. PVOD oder PCH.
• Zeichen eines sekundären Leber- oder Nierenversagens aufgrund der PAH
• lebensbedrohliche Komplikationen (z.B. rezidivierende Hämoptysen)

Eine kombinierte Herz-Lungen-Transplantation kommt bei einigen Patienten zum Einsatz.

Weiterhin sollten Patienten mit PAH zur regelmäßigen körperlichen Aktivität motiviert werden. Auch eine psychosoziale Unterstützung ist wichtig.

Patienten mit Rechtsherzinsuffizienz weisen eine Flüssigkeitsretention mit reduzierter Nierenperfusion, Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) auf. Daher sollten regelmäßige Gewichtskontrollen und gegebenenfalls Diuretika (Schleifendiuretika, Thiazide oder Mineralokortikoid-Rezeptorantagonisten) verabreicht werden. Bei einigen Patienten kommt eine Sauerstofftherapie in Frage.

Ein Eisenmangel ist bei PAH häufig und mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert. Eisenstatus und Hämoglobin sollten daher regelmäßig kontrolliert werden. Ein nachgewiesener Eisenmangel oder eine Eisenmangelanämie wird entsprechend dem klinischen Befund behandelt; bei unzureichender Wirksamkeit oder Verträglichkeit einer oralen Therapie kann eine intravenöse Eisensubstitution erwogen werden. Außerdem sollte auf einen vollständigen Impfschutz (inkl. Influenza, Pneumokokken und SARS-CoV-2) geachtet werden.

Eine routinemäßige Antikoagulation wird bei PAH nicht empfohlen. Die Indikation wird individuell unter Berücksichtigung von PAH-Form, Begleiterkrankungen sowie Blutungs- und Thromboserisiko gestellt.

ACE-Hemmer, Sartane, ARNI, SGLT-2-Hemmer, Betablocker, Ivabradin oder Digitalis-Präparate werden nicht grundsätzlich empfohlen.

PAH-Patienten weisen während der Schwangerschaft ein erhöhtes Mortalitätsrisiko auf. Daher sollte bei Diagnosestellung eine ausführliche Aufklärung erfolgen. Endothelin-Rezeptorantagonisten und Riociguat sollten aufgrund ihres teratogenen Potenzials nicht in der Schwangerschaft verabreicht werden.

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Rechtsherzversagen ist eine intensivmedizinische Behandlung notwendig. Hinweisend sind Hautblässe, periphere Zyanose, Hypotonie, Tachykardie, Oligurie und Laktatanstieg. Trigger wie Infektionen, Arrhythmien, Anämie und andere Komorbiditäten müssen behandelt werden. Meist ist eine negative Flüssigkeitsbilanzierung indiziert. Dobutamin und Milrinon kommen bei einigen Patienten zum Einsatz. Um den mittleren systemischen Blutdruck über 60 mmHg zu halten, können Vasopressoren (Norepinephrin, Vasopressin) notwendig sein. Eine Intubation und mechanische Ventilation sollte falls möglich vermieden werden. Insbesondere zum Bridging vor Transplantation aber teilweise auch bei reversiblem Rechtsherzversagen kommt eine veno-arterielle ECMO zum Einsatz.

Patienten mit PAH weisen ein erhöhtes Arrhythmie-Risiko auf. Am häufigsten finden sich supraventrikuläre Tachykardien (Vorhofflimmern, Vorhofflattern), während ventrikuläre Tachykardien oder Bradyarrhythmien seltener sind. Die Indikation zur Antikoagulation bei Vorhofflimmern wird wie bei anderen Patienten ohne PAH gestellt. Arrhythmien stellen einen wichtigen Triggerfaktor bei PAH-Patienten dar, der zur klinischen Dekompensation führen kann.

Bei klinisch relevanten supraventrikulären Arrhythmien wird nach Möglichkeit eine Wiederherstellung des Sinusrhythmus angestrebt. Amiodaron oder eine Katheterablation können erwogen werden. Betablocker und Digoxin werden aufgrund möglicher hämodynamischer Nachteile nur nach individueller Abwägung eingesetzt.

Hämoptysen können bei allen PAH-Patienten vorkommen, insbesondere bei der hereditären PAH und bei PAH assoziiert mit Kollagenosen. Blutungsquelle ist meist eine dilatierte Bronchialarterie. Diagnostisch wird eine CT mit arterieller Kontrastmittelphase durchgeführt. Auch wenn die Blutungsquelle nicht sicher lokalisiert werden kann, wird bei moderaten bis schweren Hämoptysen oder rezidivierenden Hämoptysen eine Embolisation der dilatierten Bronchialarterie empfohlen.

Für Patienten mit einer pulmonalarteriellen Hypertonie, die mit einer Kollagenose assoziiert ist, gelten die gleichen therapeutischen Prinzipien. Immunsuppressiva (Glukokortikoide und Cyclophosphamid) können bei SLE oder Mischkollagenose die PAH verbessern, sind bei PAH-SSc jedoch nicht empfohlen. Eine Antikoagulation wird bei SSc nicht durchgeführt, kommt jedoch bei Antiphospholipidsyndrom in Frage.

Neben der antiretroviralen Therapie werden insbesondere Bosentan, aber auch PDE5-Hemmer und Epoprostenol eingesetzt.

Für Patienten mit einer PoPH gelten grundsätzlich die gleichen therapeutischen Prinzipien. Weiterhin sollte eine Lebertransplantation erwogen werden.

Erwachsene PAH-Patienten mit kongenitalem Herzfehler werden klinisch in vier Gruppen unterteilt:

• Eisenmenger-Syndrom: inkludiert alle großen intra- und extrakardialen Defekte, die als Links-Rechts-Shunt beginnen und sich aufgrund des deutlich erhöhten PVR zu einem Rechts-Links-Shunt oder bidirektionalem Shunt entwickeln. Meist zeigt sich eine Zyanose, eine sekundäre Erythrozytämie und Thrombozytopenie und eine Multiorganbeteiligung.
• PAH assoziiert mit Links-Rechts-Shunt
• PAH mit kleinen bzw. koinzidentalen Defekten
• PAH nach Defektkorrektur

Neben der PAH-Therapie (meist mit Bosentan) kommt eine Korrektur des Herzdefekts in Frage, jedoch nur bei Patienten mit Links-Rechts-Shunt ohne signifikant erhöhtem PVR. Ein Eisenmenger-Syndrom stellt beispielsweise eine Kontraindikation dar.

Weiterhin muss das erhöhte Risiko einer Endokarditis sowie von Hirnabszessen beachtet werden.

Für Patienten mit PVOD bzw. PCH existiert keine etablierte medikamentöse Therapie. PAH-spezifische Arzneimittel dürfen wegen des Risikos eines Lungenödems nur vorsichtig und unter engmaschiger Überwachung in spezialisierten Zentren eingesetzt werden. Die Lungentransplantation stellt die einzige potenziell kurative Therapie dar.