Digoxin

Digoxin besitzt die Summenformel C₄₁H₆₄O₁₄ und eine molare Masse von 780,95 g/mol. Es setzt sich aus dem Steroid-Aglykon Digoxigenin und drei glykosidisch gebundenen Digitoxose-Zuckern zusammen.

Strukturformel Digoxin

Die Wirkung von Digoxin beruht – wie die von Digitoxin – auf der Hemmung der membrangebundenen alpha-Untereinheiten der Natrium-Kalium-ATPase. Digoxin beeinflusst dadurch indirekt den Austausch von Natrium- und Calcium-Ionen über den Natrium-Calcium-Antiporter, was zu einer erhöhten Ca²⁺-Konzentration in den Herzmuskelzellen und damit zu einer Aufnahme von Calcium in das sarkoplasmatische Retikulum führt. Dadurch nimmt die Kontraktionskraft des Herzmuskels zu.

Die Hemmung der Natrium-Kalium-ATPase soll auch die Sensitivität der Barorezeptoren verbessern, was die neurohormonellen Effekte von Digoxin erklärt. Zusätzlich stimuliert es vermutlich den Nervus vagus am Herz, was die Erregungsweiterleitung verzögert. Digoxin wirkt somit auch negativ dromotrop.

Die Bioverfügbarkeit von Digoxin bei peroraler Aufnahme beträgt 60–80 %. Der Wirkungseintritt erfolgt nach 2–3 Stunden mit einem Wirkmaximum innerhalb von 3–6 Stunden. Die Abklingquote liegt bei ca. 20 %. Die Plasmahalbwertszeit beträgt etwa 40 Stunden.

Die Elimination des Digoxins erfolgt vorwiegend renal. Etwa 80 % des Digoxins werden unverändert renal eliminiert. Nur ein geringer Anteil wird hepatisch metabolisiert. Bei Niereninsuffizienz ist die Elimination verzögert, sodass eine Kumulation auftreten kann.

Digoxin ist ein Substrat des P-Glykoproteins, wodurch sich zahlreiche pharmakokinetische Wechselwirkungen erklären lassen.

Zu den pharmakologisch eng mit Digoxin verwandten Wirkstoffen zählen Metildigoxin und β-Acetyldigoxin. Sie unterscheiden sich von Digoxin vor allem hinsichtlich ihrer Pharmakokinetik:

• Metildigoxin: wird ungespalten resorbiert und in der Leber zu Digoxin demethyliert; relativ schnelle und gleichmäßige Wirkung, rascher Wirkungseintritt bei i.v.-Gabe
• β-Acetyldigoxin: wird nach Deacetylierung resorbiert; wirkt relativ schnell und gleichmäßig, rascher Wirkungseintritt bei i.v.-Gabe

Digoxin kann bei chronischer Herzinsuffizienz sowie bei einigen Formen der Tachyarrhythmie (insbesondere Vorhofflimmern mit tachykarder Kammerfrequenz) eingesetzt werden.

Die Erhaltungsdosis von Digoxin beträgt 0,2–0,4 mg/Tag. Digoxin hat eine geringe therapeutische Breite. Die Dosierung von Digoxin muss deshalb individuell an Alter, fettfreie Körpermasse, Nierenfunktion, Begleitmedikation und angestrebte Serumkonzentration angepasst werden. Bei älteren Patienten und bei Niereninsuffizienz ist in der Regel eine Dosisreduktion erforderlich.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zu den wichtigsten Nebenwirkungen von Digoxin zählen:

• Herzrhythmusstörungen (u.a. Sinusbradykardie, AV-Block)
• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
• Inappetenz
• Kopfschmerzen
• ZNS-Störungen (u.a. Verwirrtheit, Schwindel)
• gestörtes Farbsehen (Xanthopsie)

Zu den wichtigsten Kontraindikationen zählen:

• WPW-Syndrom mit Vorhofflimmern oder Vorhofflattern
• höhergradiger AV-Block (II. und III. Grades) ohne Herzschrittmacher
• hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie (HOCM)
• ventrikuläre Tachykardie und Kammerflimmern
• ausgeprägte Hypokaliämie und Hyperkalziämie
• Digitalis-Überempfindlichkeit oder bestehende Digitalisintoxikation

Inhibitoren des P-Glykoproteins, beispielsweise Amiodaron, Chinidin, Verapamil, Makrolidantibiotika und Azol-Antimykotika, können die Digoxin-Serumkonzentration erhöhen. Rifampicin, Johanniskraut, Colestyramin, Antazida und einige Laxanzien können sie vermindern.

Arzneimittel, die eine Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie verursachen, erhöhen die Empfindlichkeit gegenüber Digoxin. Betablocker und bestimmte Calciumantagonisten können die negativ chronotrope und dromotrope Wirkung verstärken.

Für die Bestimmung der Digoxin-Spiegel im Rahmen des therapeutischen Drug Monitoring werden 1 ml Serum benötigt. Die Blutentnahme sollte frühestens sechs Stunden nach der letzten Digoxindosis, vorzugsweise unmittelbar vor der nächsten Einnahme, erfolgen.

Für die Therapie der Herzinsuffizienz wird heute ein niedrigerer Zielbereich der Serumkonzentration von etwa 0,5 bis 0,9 ng/ml empfohlen, da höhere Spiegel mit erhöhter Mortalität assoziiert sind.^[1]

Eine toxische Wirkung von Digoxin ist auch innerhalb des Therapiebereichs möglich bei:

• Hypokaliämie
• Hyperkalziämie
• Hypomagnesiämie
• Azidose
• Hypoxie

Aufgrund der geringen therapeutischen Breite sind Intoxikationen relativ häufig. Leitsymptome sind gastrointestinale Beschwerden, Herzrhythmusstörungen und Sehstörungen. Bei schwerer Digitalisintoxikation stehen Digoxin-spezifische Antikörperfragmente als Antidot zur Verfügung. Ergänzend erfolgen der Ausgleich von Kalium und Magnesium sowie ggf. Atropin bei bradykarden Rhythmusstörungen.

Der klinische Nutzen von Digoxin wird unterschiedlich bewertet. In der randomisiert-kontrollierten DIG-Studie (1997, n=6.800) hatte Digoxin keinen Einfluss auf die Gesamtmortalität, senkte aber die Rate an Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisationen.^[2]

Mehrere Beobachtungsstudien fanden dagegen eine erhöhte Mortalität. Eine US-amerikanische Kohortenstudie aus dem Jahr 2013 mit 2.891 Patienten mit neu aufgetretener systolischer Herzinsuffizienz ermittelte ein um 72 % erhöhtes Sterberisiko (adjustierte Hazard Ratio 1,72; 95%-KI 1,25–2,36). Die rohen Sterberaten lagen bei 14,2 gegenüber 11,3 Todesfällen pro 100 Personenjahre. Das Risiko einer Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisation war statistisch nicht signifikant erhöht (HR 1,05).^[3] Solche Assoziationen aus Beobachtungsdaten sind allerdings durch ein Confounding by Indication (Digoxin wird bevorzugt bei kränkeren Patienten eingesetzt) verzerrt. Metaanalysen randomisierter Daten fanden keine erhöhte Mortalität.^[4]

• Aktories et al., Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie, 13. Aufl., Elsevier, 2022