Verapamil

Verapamil ist ein Calciumantagonist vom Phenylalkylamin-Typ. Es zählt pharmakologisch zu den Nicht-Dihydropyridinen. Der Wirkstoff hat die Summenformel C₂₇H₃₈N₂O₄ und eine molare Masse von 454,60 g/mol (freie Base; im Handel meist als Verapamilhydrochlorid).

Verapamil blockiert spannungsabhängige L-Typ-Calciumkanäle (vor allem CaV1.2). Als Phenylalkylamin bindet es bevorzugt an offene und inaktivierte Kanalzustände, stabilisiert die Inaktivierung und bewirkt dadurch einen frequenzabhängigen Calciumkanalblock.

Daraus ergeben sich folgende Wirkungen: erschwerte Erregungsbildung im Herzen (negativ chronotrop), verringerte Erregungsleitung am AV-Knoten (stark negativ dromotrop), reduzierte Kontraktion des Myokards (negativ inotrop) sowie eine arterielle Vasodilatation. Im Vergleich zu den Dihydropyridinen ist Verapamil weniger gefäßselektiv und wirkt aufgrund seiner frequenz- und spannungsabhängigen Bindungskinetik ausgeprägter am Herzen als an der glatten Gefäßmuskulatur.

Verapamil wird zu über 90 % resorbiert, unterliegt jedoch einem ausgeprägten First-pass-Effekt, sodass die absolute Bioverfügbarkeit nur etwa 20–35 % beträgt. Unter Dauergabe kann sie ansteigen. Die Pharmakokinetik zeigt relevante geschlechtsspezifische Unterschiede mit tendenziell geringerer Clearance bei Frauen.^[1]

Verapamil wird umfangreich hepatisch über CYP3A4 metabolisiert. Der aktive Hauptmetabolit ist Norverapamil, das eine deutlich geringere Potenz besitzt. Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt überwiegend renal, zu einem geringeren Teil biliär. Die Halbwertszeit beträgt nach Einzeldosis etwa 3–7 Stunden und kann unter chronischer Gabe sowie bei Retardpräparaten länger sein.

Zugelassene Anwendungsgebiete sind (je nach Präparat):

• koronare Herzkrankheit (KHK): chronisch stabile, instabile und vasospastische Angina pectoris; bestimmte Situationen nach Myokardinfarkt (bei fehlender Herzinsuffizienz und wenn Betablocker nicht angezeigt sind)
• essenzielle Hypertonie
• paroxysmale supraventrikuläre Tachykardie sowie Vorhofflimmern/Vorhofflattern mit schneller AV-Überleitung (außer bei akzessorischen Leitungsbahnen/WPW-Syndrom)

Bei hämodynamisch stabiler regelmäßiger Schmalkomplextachykardie kann i.v. Verapamil gegeben werden, wenn Vagusmanöver und Adenosin erfolglos waren. Bei hämodynamischer Instabilität ist stattdessen die elektrische Kardioversion indiziert.

Bei symptomatischer hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM) wird Verapamil leitlinienbasiert eingesetzt, wenn nichtvasodilatierende Betablocker kontraindiziert oder nicht ausreichend wirksam sind (Deutschland: Off-Label-Use). Der Arzneistoff kann bei schwerer Ruhedyspnoe oder Hypotonie potenziell schädlich sein.

Verapamil ist zudem Mittel der Wahl zur Prophylaxe des episodischen und chronischen Clusterkopfschmerzes (Deutschland: Off-Label-Use).^[2]

Verapamil ist in verschiedenen Darreichungsformen verfügbar, u.a. als:

• Filmtabletten (40 mg, 80 mg, 120 mg)
• Retardtabletten (120 mg, 240 mg)
• Injektionslösung 5 mg/2 ml (2,5 mg/ml)

Die Retardformulierungen ermöglichen eine ein- bis zweimal tägliche Gabe.

Die Dosierung richtet sich nach Indikation und Präparat:

• Angina pectoris und Hypertonie: üblicherweise 240–480 mg/Tag oral, konventionell auf mehrere Einzelgaben verteilt, als Retardpräparat 1–2 × täglich
• supraventrikuläre Tachykardien (i.v.): initial 5–10 mg langsam intravenös unter kontinuierlicher EKG- und Blutdruckkontrolle, bei Bedarf Wiederholung
• Clusterkopfschmerz-Prophylaxe (Off-Label): Beginn mit mindestens 240 mg/Tag, Aufdosierung um ca. 80 mg alle 1–2 Wochen unter obligater EKG-Kontrolle vor jeder Steigerung, bis ca. 960 mg/Tag; bei hohen Dosen ggf. kardiologische Mitbetreuung^[2]

Die Dosis ist individuell zu titrieren und bei älteren Patienten sowie bei Leberfunktionsstörungen zu reduzieren. Bei Niereninsuffizienz ist keine routinemäßige Dosisanpassung erforderlich – terminales Nierenversagen beeinflusst die Pharmakokinetik nicht wesentlich – Verapamil sollte jedoch vorsichtig und unter Überwachung eingesetzt werden.^[3]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Zu den Nebenwirkungen zählen Bradykardie, AV-Blockierungen bis hin zum AV-Block III. Grades, zu starke negative Inotropie, Hypotension, Obstipation, periphere Ödeme, Übelkeit, Palpitationen, Flush, Kopfschmerzen, Schwindel und Müdigkeit. Bei Langzeitanwendung kann es zu einer Gingivahyperplasie kommen.

Die gleichzeitige intravenöse Anwendung von Betarezeptorenblockern und intravenösem Verapamil ist kontraindiziert (Ausnahme laut Fachinformation: intensivmedizinische Anwendung). Bei oraler Kombination können sich Bradykardie, AV-Block, Herzinsuffizienz und Hypotension verstärken. Die Kombination mit Ivabradin ist kontraindiziert. Bei Kombination mit anderen Antiarrhythmika der Klassen I–IV sowie mit Inhalationsanästhetika drohen Bradykardie, AV-Block und Kardiodepression.

Verapamil hemmt CYP3A4 und P-Glykoprotein. Dadurch können die Serumkonzentrationen von CYP3A4-Substraten (z.B. Carbamazepin, Simvastatin) sowie von P-gp-Substraten wie Digoxin und bestimmten direkten oralen Antikoagulanzien (z.B. Dabigatran) ansteigen. Umgekehrt können starke CYP3A4-Inhibitoren den Verapamil-Spiegel erhöhen. Bei diesen Kombinationen sind die jeweiligen Fachinformationen zu beachten. Für NSAID ist eine klinisch relevante Abschwächung der antihypertensiven Wirkung von Verapamil – anders als bei manchen anderen Antihypertensiva – nicht konsistent belegt.^[3]

Verapamil ist unter anderem kontraindiziert bei:

• kardiogenem Schock bzw. Herz-Kreislauf-Schock
• SA-Block II./III. Grades und AV-Block II./III. Grades (ohne Herzschrittmacher)
• Sick-Sinus-Syndrom (ohne Herzschrittmacher)
• Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (LVEF <35 %) und/oder erhöhtem pulmonalkapillärem Verschlussdruck
• Vorhofflimmern/Vorhofflattern bei gleichzeitiger akzessorischer Leitungsbahn (z.B. WPW-Syndrom)
• gleichzeitiger Anwendung von Ivabradin
• Breitkomplextachykardien unklarer Genese

Als experimenteller Zusatzmechanismus wird eine Betazellprotektion untersucht: Verapamil reduziert die Expression des Thioredoxin-interacting protein (TXNIP), das bei Überexpression die Apoptose von Betazellen induziert. In einer randomisierten Studie mit 88 Kindern und Jugendlichen mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus Typ 1 war die stimulierte C-Peptid-Sekretion nach 52 Wochen unter Verapamil höher als unter Placebo.^[4] In der größeren Ver-A-T1D-Studie an Erwachsenen verfehlte retardiertes Verapamil (360 mg/Tag) den primären Endpunkt nach 12 Monaten knapp (nicht signifikanter Trend).^[5] Eine etablierte Indikation zur Betazellprotektion besteht derzeit (2026) nicht.