Metoclopramid

Metoclopramid ist ein substituiertes Benzamid-Derivat und chemisch mit Procainamid verwandt. Die Summenformel lautet C₁₄H₂₂ClN₃O₂, die molare Masse beträgt 299,8 g/mol.

Strukturformel Metoclopramid

Im Gehirn werden durch Metoclopramid Dopaminrezeptoren (vornehmlich Typ D2) blockiert. Dadurch kann Dopamin an der chemorezeptiven Triggerzone der Area postrema nicht mehr angreifen. Das begründet die antiemetische Wirksamkeit des Arzneistoffs.

Metoclopramid bindet zudem an Serotoninrezeptoren der Untergruppe 5-HT₃ und entfaltet dort eine antagonistische Wirkung, die zum antiemetischen Effekt beiträgt. Damit ist Metoclopramid sowohl antidopaminerg als auch antiserotonerg wirksam.

Des Weiteren wirkt die Substanz direkt im Magen-Darm-Trakt und beschleunigt die Magenpassage der Nahrung. Sie führt zu einer Motilitätssteigerung der glatten Muskulatur (Agonismus an den 5-HT₄-Rezeptoren) und vermindert den Tonus des Pylorus (prokinetische Wirkung).

Die Bioverfügbarkeit nach oraler Einnahme liegt bei 60 bis 80 % bei einer Plasmahalbwertszeit von 4 bis 5 Stunden. Die Elimination erfolgt nach Metabolisierung renal und hepatisch sowie zu rund 20 % unverändert renal.

Seit einer EU-weiten Indikationseinschränkung 2014 ist Metoclopramid nur noch zur kurzzeitigen Anwendung (maximal 5 Tage) bei folgenden Indikationen zugelassen:^[1]

• Erwachsene:
  • Prävention von postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV)
  • Prävention von verzögert auftretender Übelkeit und Erbrechen nach Chemo- oder Strahlentherapie (CINV)
  • symptomatische Behandlung von Übelkeit und Erbrechen, einschließlich bei akuter Migräne (hier auch zur Verbesserung der Resorption oraler Analgetika)
• Kinder und Jugendliche (1–18 Jahre): nur als Zweitlinientherapie zur Prävention von verzögertem CINV und zur Behandlung von PONV

Die früher zugelassenen Indikationen bei chronischen Motilitätsstörungen (funktionelle Dyspepsie, diabetische Gastroparese, gastroösophageale Refluxkrankheit) wurden 2014 gestrichen, da bei diesen langzeittherapiebedürftigen Erkrankungen die neurologischen Risiken den Nutzen überwiegen.

Die Behandlungsdauer ist auf maximal 5 Tage begrenzt.

• Erwachsene: 10 mg bis zu 3-mal täglich; Tageshöchstdosis 30 mg bzw. 0,5 mg/kgKG
• Kinder und Jugendliche (1–18 Jahre): 0,1 bis 0,15 mg/kgKG bis zu 3-mal täglich; Tageshöchstdosis 0,5 mg/kgKG

Die Darreichung kann oral (Tablette, Tropfen), rektal oder als Injektion erfolgen.^[1] Bei Niereninsuffizienz ist eine Dosisreduktion erforderlich.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Häufig kommt es zu Schwindel und Müdigkeit.

Durch die D2-Blockade im nigrostriatalen System entsteht ein relatives cholinerges Übergewicht, das zu extrapyramidalen Störungen (Dyskinesien) führen kann. Diese treten akut vor allem bei Kindern und jungen Erwachsenen auf. Sie werden mit einem Anticholinergikum (z.B. Biperiden) behandelt. Bei Personen mit derartigen Nebenwirkungen in der Anamnese ist eine erneute Einnahme zu unterlassen. Bei älteren Patienten und unter Langzeittherapie kann eine potenziell irreversible tardive Dyskinesie auftreten – dies ist der wesentliche Grund für die Begrenzung der Anwendungsdauer.^[1] Als Ursache dieses Effekts wird eine maladaptive synaptische Plastizität diskutiert.

Dopamin hemmt die Freisetzung von Prolaktin aus der Adenohypophyse. Durch die Blockade der Dopaminrezeptoren kommt es zu einer erhöhten Prolaktinsekretion (besonders nach längerer Einnahme). Typische Folgen sind Galaktorrhoe und Gynäkomastie.

Selten treten kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie Hypotonie, Bradykardie, AV-Block, QT-Verlängerung und Herzstillstand auf. Ebenfalls selten sind Methämoglobinämie (v.a. bei Neugeborenen, ggf. bei NADH-Cytochrom-b5-Reduktase-Mangel) und das maligne neuroleptische Syndrom.

• Levodopa und Dopaminagonisten: gegenseitiger Antagonismus
• zentral dämpfende Substanzen und Alkohol: verstärkte Sedierung
• Serotonerge Arzneimittel: erhöhtes Risiko eines Serotoninsyndroms
• QT-verlängernde Arzneimittel und Neuroleptika: additive QT-Verlängerung und verstärkte extrapyramidale Störungen
• Anticholinergika: Aufhebung der prokinetischen Wirkung
• veränderte Resorption anderer Arzneistoffe durch die beschleunigte Magenentleerung

Da Metoclopramid die Magenentleerung fördert, wird auch der initiale Abbau von Alkohol durch die Alkoholdehydrogenase im Magen reduziert, was zu einem erhöhten Blutalkoholspiegel führen kann.^[2]

• Phäochromozytom
• Epilepsie
• prolaktinabhängige Tumore
• Prolaktinom
• mechanischer Ileus
• Blutungen und Perforationen im Magen-Darm-Bereich
• Kinder im Alter unter einem Jahr
• gleichzeitige Gabe von MAO-Hemmern
• Morbus Parkinson

Bei Vorliegen eines Parkinson-Syndroms kann alternativ Domperidon gegeben werden, da dieses die Blut-Hirn-Schranke kaum überwindet (nicht liquorgängig).

Metoclopramid zählt zu den am besten untersuchten Antiemetika in der Schwangerschaft. Große Kohortenstudien fanden bei Anwendung im ersten Trimenon kein erhöhtes Risiko für Fehlbildungen, Spontanaborte oder Totgeburten. In einer dänischen Registerstudie mit 28.486 im ersten Trimenon exponierten Schwangeren war die Rate schwerer Fehlbildungen gegenüber Nichtexponierten nicht erhöht.^[3] Eine israelische Kohorte mit 3.458 exponierten Schwangeren kam zu vergleichbaren Ergebnissen.^[4]

Bei Übelkeit und Erbrechen in der Schwangerschaft (Emesis gravidarum, Hyperemesis gravidarum) ist Metoclopramid wirksam, gilt jedoch nicht als Mittel der ersten Wahl. Zunächst werden Doxylamin (ggf. in Kombination mit Pyridoxin), Meclozin oder Dimenhydrinat empfohlen. Da das Risiko mütterlicher neurologischer Nebenwirkungen mit Dosis und Behandlungsdauer steigt, sollte die Anwendung so kurz wie möglich – in der Regel maximal fünf Tage – erfolgen.^[5]

Metoclopramid geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (relative Dosis ca. 5 %). Die Erfahrungen beruhen auf über 300 Mutter-Kind-Paaren, überwiegend aus der – off-label erfolgten – Anwendung zur Steigerung der Milchbildung über die prolaktinsteigernde Wirkung. Nach derzeitiger Datenlage kann Metoclopramid indikationsgerecht über einige Tage in der Stillzeit angewendet werden.^[5]

Cave: Die Fachinformation führt die Stillzeit als Kontraindikation auf (mögliche extrapyramidale Wirkungen beim Säugling). Eine Anwendung in der Stillzeit ist somit ein Off-Label-Use und sollte nur nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Metoclopramid ist in Deutschland immer verschreibungspflichtig.

Auf Veranlassung der französischen Arzneimittelbehörde (ANSM) prüfte der CHMP der EMA 2013 das Nutzen-Risiko-Verhältnis. Im Ergebnis wurde die Anwendung EU-weit auf eine kurzzeitige Gabe (maximal 5 Tage) beschränkt, die Erwachsenen-Tageshöchstdosis auf 30 mg (bzw. 0,5 mg/kgKG) limitiert und die Anwendung bei Kindern unter 1 Jahr kontraindiziert.^[1]

In Umsetzung dieser Vorgaben widerrief das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte im April 2014 die Zulassung Metoclopramid-haltiger Präparate, die folgende Maximalkonzentrationen überschreiten:^[6]

• Tropfen: 1 mg/ml
• Parenteralia: 5 mg/ml
• rektale Arzneiformen: 20 mg pro Einzeldosis

• A03FA01 – Propulsiva (Prokinetika)

• Pharmazeutische Zeitung – EMA will MCP-Einsatz drosseln