Sjögren-Syndrom

1965 wurde die klinische Trias aus Keratokonjunktivitis sicca mit trockenen Augen, verminderter Speichelsekretion mit Xerostomie und rheumatoider Arthritis oder anderen Bindegewebserkrankungen als Sjögren-Syndrom definiert. Neuere Klassifikationen mit einem fundierteren Krankheitsverständnis basieren auf immunologischen Untersuchungen, Speicheldrüsenbiopsie, Speicheldrüsensonografie und Untersuchungsverfahren des Tränenfilms.

Der Rom-Konsens 2023 empfiehlt, den Begriff "Sjögren-Krankheit" (engl. Sjögren disease, kurz SjD) einzuführen, um die eigenständige Pathogenese und Schwere der Erkrankung besser zu betonen. Offiziell bleibt jedoch gemäß ICD-11 und deutschen Leitlinien vorerst der traditionelle Begriff "Sjögren-Syndrom" bestehen.

Die Einteilung in primäres und sekundäres Sjögren-Syndrom erfolgt weiterhin anhand des zeitlichen Auftretens der Symptome und der Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen. Allerdings zeigen aktuelle Daten nur geringe serologische und klinische Unterschiede zwischen den Formen, sodass der Rom-Konsens empfiehlt, künftig statt "sekundär" den Begriff "assoziiert" zu verwenden.^[1]

Das Sjögren-Syndrom tritt isoliert oder mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert auf. Da mit serologischen Parametern das primäre und das sekundäre Sjögren-Syndrom nicht unterschieden werden können, ist der zeitliche Verlauf der Symptome für die abschließende Einteilung bestimmend.

Primäres Sjögren-Syndrom

Beim primären Sjögren-Syndrom (pSS) handelt es sich um eine de novo auftretende Erkrankung unbekannter Ätiologie.

Sekundäres Sjögren-Syndrom

Bei einem sekundären Sjögren-Syndrom (sSS, Sicca-Syndrom) liegt eine andere, meist rheumatische Erkrankung vor, z.B.:

• Rheumatoide Arthritis
• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
• Systemische Sklerose
• Polymyositis
• Overlap-Syndrom
• Primär biliäre Zirrhose
• Hepatitis B
• Hepatitis C
• Vaskulitiden

Angaben zur Prävalenz und Inzidenz sind aufgrund unterschiedlicher Erhebungskriterien uneinheitlich. Für Deutschland fehlen zuverlässige epidemiologische Daten. Die jährliche Inzidenz reicht von 3,9 bis 6,0 pro 100.000 Einwohner. Für das seltenere primäre Sjögren-Syndrom wird eine Prävalenz von rund 0,2 % in der erwachsenen Normalbevölkerung und eine Jahresinzidenz von 4 pro 100.000 in der Gesamtbevölkerung angegeben.^[2]

Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 56 Jahre. In der zweiten bis dritten Lebensdekade tritt ein weiterer Erkrankungsgipfel auf. Das Sjögren-Syndrom tritt deutlich häufiger bei Frauen auf (9:1 bis 19:1 für Frauen:Männer). Eine Assoziation mit den Genotypen HLA-DR2 und HLA-DR3 ist beschrieben worden. Patienten mit Sjögren-Syndrom weisen eine hochgradige Assoziation mit dem HLA-DQA1*0501-Allel auf.

Das Sjögren-Syndrom ist durch eine lymphozytäre Infiltration der exokrinen Drüsen und Hyperreaktivität der B-Lymphozyten gekennzeichnet. Bei bis zu 25 % der Patienten zeigt sich eine monoklonale Gammopathie, die zur Produktion von monoklonalen IgM-Antikörpern mit Rheumafaktor-Aktivität führt. Im Serum der Patienten finden sich oft Autoantikörper, insbesondere:

• SSA(Ro)-Antikörper: Das zugehörige Antigen besteht aus 2 Polypeptidketten in Verbindung mit zytoplasmatischer RNA
• SSB(La)-Antikörper: Das zugehörige Antigen ist ein Transkriptionsfaktor der RNA-Polymerase III

Vermutet wird eine Aktivierung von Drüsenepithelzellen bei persistierender Infektion mit Enteroviren (z.B. Coxsackie-Virus). Darüber hinaus werden ein Defekt im M3-Rezeptor und eine Umverteilung von Aquaporin 5 vermutet.

Das Leitsymptom des Sjögren-Syndroms ist die Sicca-Symptomatik:

• Verminderte Speicheldrüsenfunktion: Xerostomie (80 %)
• Verminderte Tränendrüsenfunktion: Xerophthalmie (70 %)

Glanduläre Manifestationen

Die Xerostomie zeigt sich durch brennende Schmerzen und Schwierigkeiten beim Schlucken trockener Nahrung sowie die Unfähigkeit, länger durchgehend zu sprechen. Häufig tritt Karies auf, insbesondere an atypischen Stellen wie dem Zahnhals. Weiterhin finden sich eine trockene, klebrige, erythematöse Mundschleimhaut mit Atrophie der Papillae filiformes und zäher Speichel.

Die okuläre Beteiligung manifestiert sich mit einem reibenden, sandartigen Fremdkörpergefühl unter den Lidern, Brennen, Ansammlung zäher Sekretfäden an den inneren Augenwinkeln und verminderter Tränenproduktion. Es kommt zu Rötung, Juckreiz, Ermüdungsgefühl der Augen und Photosensitivität. Diese Symptome entstehen durch Zerstörung der Kornea und Konjunktiva (Keratokonjunktivitis sicca).

Eine Schwellung der Glandula parotis oder der anderen großen Speicheldrüsen wird bei zwei Dritteln der Patienten mit primärem, aber selten beim sekundären Sjögren-Syndrom beobachtet.

Andere exokrine Drüsen können ebenfalls beteiligt sein. Dies führt zur verminderten Schleimsekretion des oberen und unteren Atemtraktes mit Trockenheit von Nase, Rachen und Trachea sowie ösophagealer Schleimhauttrockenheit, atrophischer Gastritis und Pankreatitis. Bei Beteiligung der Vagina kann eine Dyspareunie auftreten.

Extraglanduläre Manifestationen

Bei einem Drittel der Patienten mit primärem, jedoch selten bei sekundärem Sjögren-Syndrom, zeigen sich verschiedene systemische Manifestationen bzw. unspezifische Allgemeinsymptome wie schnelle Ermüdbarkeit, leichtes Fieber, Myalgien und Arthralgien.

• Ein Raynaud-Syndrom findet sich in 40 % der Fälle und geht den Sicca-Manifestationen meist voraus.
• Gelenkbeteiligung (bis zu 70 %): Die meisten Patienten mit primärem Sjögren-Syndrom entwickeln im Laufe ihrer Erkrankung mindestens eine Episode einer nicht erosiven Arthritis. Diese kann zur Jaccoud-Arthropathie führen.
• Pulmonale Beteiligung: Fast immer histologisch nachweisbar, meist nur subklinisch. 10 bis 20 % der Patienten entwickeln im Verlauf eine manifeste interstitielle Lungenerkrankung (ILD). Die auftretenden radiologischen Muster sind der Häufigkeit nach nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (NSIP), gewöhnliche interstitielle Pneumonie (UIP), lymphozytäre interstitielle Pneumonie (LIP) und organisierende Pneumonie (OP). Weitere Manifestationen sind Erkrankungen der Atemwege (zelluläre Bronchiolitis, Bronchiektasen) sowie lymphoproliferative Erkrankungen (follikuläre Bronchiolitis, LIP, MALT-Lymphome, pulmonale Amyloidose). Sie können in einigen Fällen die Erstmanifestation eines primären Sjögren-Syndroms darstellen. Patienten mit einer pulmonalen Amyloidose weisen ein erhöhtes Risiko von Hämoptysen bei Lungenbiopsie auf.
• Nierenbeteiligung: Interstitielle Nephritis mit Hyposthenurie und tubulärer Dysfunktion mit oder ohne Azidose. Eine unbehandelte Azidose kann dann zur Nephrokalzinose führen. Selten entsteht eine Glomerulonephritis, gehäuft bei Patienten mit gemischter Kryoglobulinämie oder SLE.
• Eine Vaskulitis, insbesondere der kleinen und mittleren Gefäße, kann auftreten. Typische Symptome sind Purpura, rezidivierende Urtikaria, Hautulzera, Glomerulonephritis und eine sensible oder sensomotorische Polyneuropathie.
• Neurologische Beteiligung (Neuro-Sjögren): Prävalenz je nach Studie stark variabel (etwa 10–30 %, in einzelnen Kohorten auch höher). Überwiegend ist das periphere Nervensystem betroffen. Typisch sind rein sensible Neuropathien (z.B. sensorische Ganglionopathie), Small-Fiber-Neuropathien sowie axonal-/demyelinisierende und/oder vaskulitische Polyneuropathien mit häufig multifokal-asymmetrischem Befall. Zentrale Manifestationen sind deutlich seltener und umfassen langstreckige Myelitiden (LETM), demyelinisierende und ischämisch-vaskulitische Läsionen des Gehirns. Gelegentlich treten kognitive oder zerebelläre Störungen auf.
• Amyloidose: AA-Amyloidose, AL-Amyloidose

Weitere mögliche Manifestationen sind Lymphadenopathie, lymphofollikuläre Thymushyperplasie und multilokuläre Thymuszysten

Ungefähr 4 bis 8 % der SS-Patienten entwickeln im Verlauf ein Lymphom. Das Lebenszeitrisiko beträgt ungefähr 5 %. Prädiktoren sind eine persistierende Parotisschwellung, Purpura, Leukopenie, Kryoglobulinämie, verminderter C4-Komplementspiegel und der histologische Nachweis ektoper Keimzentren in Biopsien der kleinen Speicheldrüsen. Typischerweise treten diffus großzellige B-Zell-Lymphome, MALT-Lymphome oder Marginalzonenlymphome auf.

Orale Manifestation

Die Methode der Wahl ist die Sonografie der Speicheldrüsen. Ein vermindertes Volumen der Glandula submandibularis (< 3 ml) mit inhomogenem Parenchym zeigt eine Sensitivität von 69 % und eine Spezifität von 92 % für das Sjögren-Syndrom. Die Sonografie differenziert gegenüber einer IgG4-assoziierten Erkrankung und einer unspezifischen Kollagenose.^[3] Die Speicheldrüsenszintigrafie und die Sialografie haben gegenüber der Sonografie nur eine geringe zusätzliche Aussagekraft. Direkte Speichelmessungen (Sialometrie) sind zwar beim Sjögren-Syndrom ein diagnostischer Goldstandard, aber kein Routineinstrument, da sie aufwändig in der Durchführung sind. Der (historische) Saxon-Test dient der Messung der Speichelproduktion durch Abwiegen eines Wattebausches, der zwei Minuten in den Mund genommen wurde.

Okuläre Manifestation

Die Diagnostik der Xerophthalmie beinhaltet die Messung der Tränenproduktion durch den Schirmer-II-Test: Nach dem Einträufeln lokalanästhetischer Augentropfen wird der Tränenfluss bestimmt.

Weitere Tests sind die Bestimmung der Tränenfilm-Aufreißzeit (pathologisch unter 10 Sekunden) und der okuläre Färbescore durch topisch applizierte Vitalfarbstoffe wie Lissamingrün oder Fluorescein, die Schäden der Kornea oder Konjunktiva demaskieren.

Für den Nachweis einer Keratokonjunktivitis hat auch die Gradierung lidkantenparalleler konjunktivaler Falten (LIPCOF) einen positiven Vorhersagewert von 93 %.^[4]

Labordiagnostik

Meist findet sich eine leichte, normochrome, normozytäre Anämie, ein erhöhtes Fibrinogen und eine Erhöhung der BSG. Darüber hinaus besteht häufig eine polyklonale Hypergammaglobulinämie.

Typischerweise kommt es zur Erhöhung der Rheumafaktoren und antinukleären Antikörper (ANA). In bis zu 70 % der Fälle findet man Anti-Ro- oder Anti-La-Antikörper. Speicheldrüsen-Antikörper, Anti-M3-Antikörper sowie Anti-alpha-Fodrin-Antikörper werden nicht routinemäßig bestimmt.

Patienten mit Antikörpern gegen Zentromere weisen Symptome wie bei der kutanen systemischen Sklerose auf. Antimitochondriale Antikörper finden sich oft bei primär biliären Zirrhose.

Pathohistologie

Für den definitiven Nachweis des Sjögren-Syndroms kann eine Biopsie aus einer der Speicheldrüsen oder der Lippeninnenseite (kleine Speicheldrüsen) entnommen und histologisch untersucht werden. Dabei zeigen sich entzündlich veränderte Speicheldrüsenanteile mit fokaler lymphozytärer Infiltration in der Umgebung intralobulärer Speicheldrüsengänge oder Blutgefäße. Die Infiltrate bestehen aus CD4-positiven T-Zellen und B-Zellen. In kleinen Infiltraten dominieren T-Zellen, in großen Infiltraten B-Zellen. Die benigne lymphoepitheliale Sialadenitis ist ein Vorläufer schleimhautbezogener Lymphome (MALT).

Diagnosekriterien

Nach den Empfehlungen des American College of Rheumatology (ACR) und der European League Against Rheumatism (EULAR) von 2017 gelten folgende Diagnosekriterien:^[5]

Als Einschlusskriterium wird definiert, dass eine Augen- und/oder Mundtrockenheit seit mindestens 3 Monaten ohne andere bekannte Ursache besteht. Die Ausschlusskriterien ergeben sich aus den möglichen Differentialdiagnosen. Ab einem Punktwert von ≥ 4 gilt die Diagnose als gesichert.

Wegen überlappender klinischer Aspekte sind auszuschließen:

• Bestrahlung der Kopf- oder Halsregion in der Anamnese
• Hepatitis C
• AIDS
• Sarkoidose
• Amyloidose
• Graft-versus-Host-Erkrankung
• IgG4-assoziierte Erkrankungen

Weitere Gründe einer Xerostomie sind:

• Hohes Lebensalter
• Mangelnde Trinkmenge
• Andere Speicheldrüsenerkrankungen (z.B. Tumor)
• Anticholinergika: Atropin, Spasmolytika, Antihistaminika, trizyklische Antidepressiva

Weitere Gründe einer Xerophthalmie sind:

• Hohes Lebensalter
• Anticholinergika
• Vitamin A-Mangel
• Trockene Luft, Klimaanlagen etc.

Die Krankheitsaktivität wird gleichwertig mit dem verkürzten Clinical EULAR Sjögren's Syndrome Activity Index (ClinESSDAI) und dem zugrundeliegenden ESSDAI erfasst.^[6]

Für den Patienten steht die Linderung von Symptomen im Vordergrund. Die Therapie des Sjögren-Syndroms erfolgt daher symptomatisch und abgestuft.

Lokaltherapie

Xerostomie

Zunächst sollten allgemeine Maßnahmen zur Förderung des Speichelflusses versucht werden. Dies kann beispielsweise durch zuckerfreie Kaugummis oder Bonbons und ausreichende Flüssigkeitsaufnahme erreicht werden. Weitere Basismaßnahmen sind Speichelersatzmittel sowie topische Fluoride und Bromhexin zur Kariesprophylaxe. Zusätzlich können Parasympathomimetika wie Pilocarpin oder Cevimelin zur Sekretanregung gegeben werden. Reichen diese Maßnahmen nicht aus, kann eine lokale Applikation von Ciclosporin und/oder eine Elektrostimulation der Speicheldrüsen versucht werden.

Xerophthalmie

Trockene Augen können mit Tränenersatzmitteln^[7] (als Augentropfen erhältlich) benetzt werden. Zudem sollte der Patient ausreichend trinken und die Augen vor Rauch und Wind schützen. Analog zur Xerostomie können Parasympathomimetika wie Pilocarpin oder Cevimelin zur Sekretanregung gegeben werden. Als weitere Maßnahmen kommen Ciclosporin-A-Augentropfen 0,1%, die kurzfristige Gabe lokaler Kortikosteroide, Punctum-Plugs und Sklerallinsen oder der permanente chirurgische Verschluss des Tränenpünktchens in Betracht.

Weitere Sicca-Symptome

• Rhinitis sicca: Nasenöl
• Tracheobronchitis sicca: Pilocarpin, Bromhexin, Inhalation mit Natriumchlorid
• Dyspareunie: lokal östrogenhaltige Ovula

Systemische Therapie

Wenn neben der Trockenheit von Augen und Mund innere Organe beteiligt sind, ist eine systemische immunsuppressive Therapie mit Glukokortikoiden indiziert, z.B. bei interstitieller Lungenerkrankung. Ist ein mit dem Sjögren-Syndrom assoziiertes Grundleiden bekannt (s.o.), sollte dieses optimal behandelt werden. Gegen die oft im Rahmen des Sicca-Syndroms auftretende Fatigue kann aerobes Ausdauertraining helfen.

Nach Stefanski (2017) und Saraux (2016) werden folgende Empfehlungen für die systemische Therapie der verschiedenen Komplikationen des Sjögren-Syndroms gegeben:

• Parotisschwellung: NSAID und kurzfristig orale Kortikosteroide < 20 mg/d für maximal 1 Monat, gegebenenfalls antibiotisch behandeln
• Arthritis: Hydroxychloroquin, NSAID, kurzfristig Kortikosteroide oral/intraartikulär, Methotrexat
• Interstitielle Pneumonie: orale oder venöse Kortikosteroide, Cyclophosphamid bei aktiver Alveolitis, Antifibrotika wie Pirfenidon oder Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Nintedanib
• Tubulointerstitielle Nephritis: Kalium- und Bicarbonatausgleich
• Periphere Neuropathie: Antidepressiva, Gabapentin, orale oder parenterale Kortikosteroide, Immunglobuline i.v.
• Kryoglobulinämie mit Organvaskulitis: Methylprednisolon, Plasmapherese, Belimumab
• Rituximab und Plasmapherese sind nur bei schwersten Verläufen sinnvoll
• B-Zell-Lymphom: Therapieprotokolle entsprechend Subentität und Stadium

Das primäre Sjögren-Syndrom verläuft meist benigne. Eine erhöhte Mortalität resultiert aus der etwa 44-fach erhöhten Lymphominzidenz und der Organbeteiligung (insbesondere Lungenbeteiligung).

• Baer, Sjögren syndrome, In: Rheumatology, 7. Auflage, Elsevier Mosby, 2019
• Baer und Hall, Sjögren syndrome, In: Rheumatology, 6. Auflage, Elsevier Mosby, 2015
• Seeliger et al., Neuro-Sjögren: Peripheral Neuropathy With Limb Weakness in Sjögren's Syndrome, Front Immunol, 2019
• Stefanski et al., Diagnostik und Therapie des Sjögren-Syndroms, Dtsch Ärztebl, 2017
• Suttorp et al., Harrisons Innere Medizin, 19. Auflage, ABW Wissenschaftsverlag, 2016
• Herold, Innere Medizin 2019, Gerd Herold, 2018