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Sjögren-Syndrom

nach dem schwedischen Augenarzt Henrik Samuel Conrad Sjögren (1899-1986)
Synonym: Sicca-Syndrom

1 Definition

Das Sjögren-Syndrom ist eine chronische Autoimmunerkrankung aus der Gruppe der Kollagenosen. Sie führt zu einer Entzündung insbesondere der Speicheldrüsen und Tränendrüsen.

2 Hintergrund

1965 wurde die klinische Trias aus Keratokonjunktivitis sicca mit trockenen Augen, verminderter Speichelsekretion mit Xerostomie und rheumatoider Arthritis oder anderen Bindegewebserkrankungen als Sjögren-Syndrom definiert. Neuere Klassifikationen mit einem fundierteren Krankheitsverständnis basieren auf immunologischen Untersuchungen, Speicheldrüsenbiopsie, Speicheldrüsensonografie und Untersuchungsverfahren des Tränenfilms.

3 Einteilung

Das Sjögren-Syndrom tritt isoliert oder mit anderen Autoimmunerkrankungen assoziiert auf. Da mit serologischen Parametern das primäre und das sekundäre Sjögren-Syndrom nicht unterschieden werden können, ist der zeitliche Verlauf der Symptome für die abschließende Einteilung bestimmend.

3.1 Primäres Sjögren-Syndrom

Beim primären Sjögren-Syndrom (pSS) handelt es sich um eine de novo auftretende Erkrankung unbekannter Ätiologie.

3.2 Sekundäres Sjögren-Syndrom

Bei einem sekundären Sjögren-Syndrom (sSS, Sicca-Syndrom) liegt eine andere, meist rheumatische Erkrankung vor, z.B.:

4 Epidemiologie

Angaben zur Prävalenz und Inzidenz sind aufgrund unterschiedlicher Erhebungskriterien uneinheitlich. Für Deutschland fehlen zuverlässige epidemiologische Daten. Die jährliche Inzidenz reicht von 3,9 bis 6,0 pro 100.000 Einwohner. Für das seltenere primäre Sjögren-Syndrom wird eine Prävalenz von rund 0,2 % in der erwachsenen Normalbevölkerung und eine Jahresinzidenz von 4 pro 100.000 in der Gesamtbevölkerung angegeben.[1]

Das mittlere Erkrankungsalter beträgt 56 Jahre. In der zweiten bis dritten Lebensdekade tritt ein weiterer Erkrankungsgipfel auf. Das Sjögren-Syndrom tritt deutlich häufiger bei Frauen auf (9:1 bis 19:1 für Frauen:Männer). Eine Assoziation mit den Genotypen HLA-DR2 und HLA-DR3 ist beschrieben worden. Patienten mit Sjögren-Syndrom weisen eine hochgradige Assoziation mit dem HLA-DQA1*0501-Allel auf.

5 Pathogenese

Das Sjögren-Syndrom ist durch eine lymphozytäre Infiltration der exokrinen Drüsen und Hyperreaktivität der B-Lymphozyten gekennzeichnet. Bei bis zu 25 % der Patienten zeigt sich eine monoklonale Gammopathie, die zur Produktion von monoklonalen IgM-Antikörpern mit Rheumafaktor-Aktivität führt. Im Serum der Patienten finden sich oft Autoantikörper, insbesondere:

Vermutet wird eine Aktivierung von Drüsenepithelzellen bei persistierender Infektion mit Enteroviren (z.B. Coxsackie-Virus). Darüber spielt wohl ein Defekt im M3-Rezeptor und eine Umverteilung von Aquaporin 5 vermutet.

6 Klinik

Das Leitsymptom des Sjögren-Syndroms ist die Sicca-Symptomatik:

  • Verminderte Speicheldrüsenfunktion: Xerostomie (80 %)
  • Verminderte Tränendrüsenfunktion: Xerophthalmie (70 %)

6.1 Glanduläre Manifestationen

Die Xerostomie zeigt sich durch brennende Schmerzen und Schwierigkeiten beim Schlucken trockener Nahrung sowie die Unfähigkeit, länger durchgehend zu sprechen. Häufig tritt Karies auf, insbesondere an atypischen Stellen wie dem Zahnhals. Weiterhin finden sich eine trockene, klebrige, erythematöse Mundschleimhaut mit Atrophie der Papillae filiformes und zäher Speichel.

Die okuläre Beteiligung manifestiert sich mit einem reibenden, sandartigen Fremdkörpergefühl unter den Lidern, Brennen, Ansammlung zäher Sekretfäden an den inneren Augenwinkeln und verminderter Tränenproduktion. Es kommt zu Rötung, Juckreiz, Ermüdungsgefühl der Augen und Photosensitivität. Diese Symptome entstehen durch Zerstörung der Kornea und Konjunktiva (Keratokonjunktivitis sicca).

Eine Schwellung der Glandula parotis oder der anderen großen Speicheldrüsen wird bei zwei Dritteln der Patienten mit primärem, aber selten beim sekundären Sjögren-Syndrom beobachtet.

Andere exokrine Drüsen können ebenfalls beteiligt sein. Dies führt zur verminderten Schleimsekretion des oberen und unteren Atemtraktes mit Trockenheit von Nase, Rachen und Trachea sowie ösophagealer Schleimhauttrockenheit, atrophischer Gastritis und Pankreatitis. Bei Beteiligung der Vagina kann eine Dyspareunie auftreten.

6.2 Extraglanduläre Manifestationen

Bei einem Drittel der Patienten mit primärem, jedoch selten bei sekundärem Sjögren-Syndrom zeigen sich systemische Manifestationen.

7 Komplikation

Im späteren Verlauf kann ein Lymphom entstehen. Das Lebenszeitrisiko beträgt ungefähr 5 %. Prädiktoren sind eine persistierende Parotisschwellung, Purpura, Leukopenie, Kryoglobulinämie, verminderter C4-Komplementspiegel und der histologische Nachweis ektoper Keimzentren in Biopsien der kleinen Speicheldrüsen. Typischerweise treten diffus großzellige B-Zell-Lymphome, MALT-Lymphome oder Marginalzonenlymphome auf.

8 Diagnostik

8.1 Orale Manifestation

Die Methode der Wahl ist die Sonografie der Speicheldrüsen. Ein vermindertes Volumen der Glandula submandibularis (< 3 ml) mit inhomogenem Parenchym zeigt eine Sensitivität von 69% und eine Spezifität von 92% für das Sjögren-Syndrom. Die Sonografie differenziert gegenüber einer IgG4-assoziierten Erkrankung und einer unspezifischen Kollagenose.[2] Die Speicheldrüsenszintigrafie und die Sialografie haben gegenüber der Sonografie nur eine geringe zusätzliche Aussagekraft. Direkte Speichelmessungen (Sialometrie) sind zwar beim Sjögren-Syndrom ein diagnostischer Goldstandard, aber keine Routineinstrument, da sie aufwändig in der Durchführung sind. Der (historische) Saxon-Test dient der Messung der Speichelproduktion durch Abwiegen eines Wattebausches, der zwei Minuten in den Mund genommen wurde.

8.2 Okuläre Manifestation

Die Diagnostik der Xerophthalmie beinhaltet die Messung der Tränenproduktion durch den Schirmer-II-Test: Nach Einträufeln lokalanästhetischer Augentropfen wird der Tränenfluss bestimmt.

Weitere Tests sind die Bestimmung der Tränenfilm-Aufreißzeit (pathologisch unter 10 Sekunden) und der okuläre Färbescore durch topisch applizierte Vitalfarbstoffe wie Lissamingrün oder Fluorescein, die Schäden der Kornea oder Konjunktiva demaskieren.

Für den Nachweis einer Keratokonjunktivitis hat auch die Gradierung lidkantenparalleler konjunktivaler Falten (LIPCOF) einen positiven Vorhersagewert von 93 %.[3]

8.3 Labordiagnostik

Meist findet sich eine leichte, normochrome, normozytäre Anämie, ein erhöhtes Fibrinogen und eine Erhöhung der BSG. Darüber hinaus besteht häufig eine polyklonale Hypergammaglobulinämie.

Typischerweise kommt es zur Erhöhung der Rheumafaktoren und antinukleären Antikörper (ANA). In bis zu 70 % der Fällen findet man Anti-Ro- oder Anti-La-Antikörper. Antikörper gegen Epithelzellen der Speicheldrüsenausführungsgänge, Anti-M3-Antikörper sowie Anti-alpha-Fodrin-Antikörper werden nicht routinemäßig bestimmt.

Patienten mit Antikörpern gegen Zentromere weisen Symptome wie bei der kutanen systemischen Sklerose auf. Antimitochondriale Antikörper finden sich oft bei primär biliären Zirrhose.

8.4 Pathohistologie

Für den definitiven Nachweis des Sjögren-Syndroms kann eine Biopsie aus einer der Speicheldrüsen oder der Lippeninnenseite (kleine Speicheldrüsen) entnommen und histologisch untersucht werden. Dabei zeigen sich entzündlich veränderte Speicheldrüsenanteile mit fokaler lymphozytärer Infiltration in der Umgebung intralobulärer Speicheldrüsengänge oder Blutgefäße. Die Infiltrate bestehen aus CD4-positiven T-Zellen und B-Zellen. In kleinen Infiltraten dominieren T-Zellen, in großen Infiltraten B-Zellen. Die benigne lymphoepitheliale Sialadenitis ist ein Vorläufer schleimhautbezogener Lymphome (MALT).

8.5 Diagnosekriterien

Nach den Empfehlungen des American College of Rheumatology (ACR) und der European League Against Rheumatism (EULAR) von 2017 gelten folgende Diagnosekriterien:[4]

Als Einschlusskriterium wird definiert, dass eine Augen- und/oder Mundtrockenheit seit mindestens 3 Monaten ohne andere bekannte Ursache besteht. Die Ausschlusskriterien ergeben sich aus den möglichen Differentialdiagnosen. Ab einem Punktwert von ≥ 4 gilt die Diagnose als gesichert.

Kriterium Punktwert
Unstimulierter Gesamtspeichel-Test ≤ 0,1 ml/Minute 1
Pathologischer Schirmer-Test (< 5 mm in 5 min) 1
Pathologischer Befund in der Lissamingrün- oder Fluoresceinfärbung (≥ 5 im Ocular Staining Score (OSS) oder ≥ 4 im van-Bijsterveld-Score) 1
Nachweis von Autoantikörpern: SSA-Ak (Anti-Ro) 3
Fokale lymphozytäre Sialadenitis, Fokus-Score ≥ 1 Fokus/4 mm2, 1 Fokus = 50 Lymphozyten/4 mm2 3

9 Differentialdiagnosen

Wegen überlappender klinischer Aspekte sind auszuschließen:

Weitere Gründe einer Xerostomie sind:

Weitere Gründe einer Xerophthalmie sind:

  • Hohes Lebensalter
  • Anticholinergika
  • Vitamin A-Mangel
  • Trockene Luft, Klimaanlagen etc.

10 Krankheitsaktivität

Die Krankheitsaktivität wird gleichwertig mit dem verkürzten Clinical EULAR Sjögren's Syndrome Activity Index (ClinESSDAI) und dem zugrundeliegenden ESSDAI erfasst.[5]

11 Therapie

Für den Patienten steht die Linderung von Symptomen im Vordergrund. Die Therapie des Sjögren-Syndroms erfolgt daher symptomatisch und abgestuft.

11.1 Lokaltherapie

11.1.1 Xerostomie

Zunächst sollten allgemeine Maßnahmen zur Förderung des Speichelflusses versucht werden. Dies kann beispielsweise durch zuckerfreie Kaugummis oder Bonbons und ausreichende Flüssigkeitsaufnahme erreicht werden. Weitere Basismaßnahmen sind Speichelersatzmittel sowie topische Fluoride und Bromhexin zur Kariesprophylaxe. Zusätzlich können Parasympathomimetika wie Pilocarpin oder Cevimelin zur Sekretanregung gegeben werden. Reichen diese Maßnahmen nicht aus, kann eine lokale Applikation von Ciclosporin und/oder eine Elektrostimulation der Speicheldrüsen versucht werden.

11.1.2 Xerophthalmie

Trockene Augen können mit Tränenersatzmitteln (als Augentropfen erhältlich) benetzt werden. Zudem sollte der Patient ausreichend trinken und die Augen vor Rauch und Wind schützen. Analog zur Xerostomie können Parasympathomimetika wie Pilocarpin oder Cevimelin zur Sekretanregung gegeben werden. Als weitere Maßnahmen kommen Ciclosporin-A-Augentropfen 0,1%, die kurzfristige Gabe lokaler Kortikosteroide, Punctum-Plugs und Sklerallinsen oder der permanente chirurgische Verschluss des Tränenpünktchens in Betracht.

11.1.3 Weitere Sicca-Symptome

11.2 Systemische Therapie

Wenn neben der Trockenheit von Auge und Mund innere Organe beteiligt sind, ist eine systemische immunsuppressive Therapie mit Glukokortikoiden begründet, z.B. bei interstitieller Pneumonie. Ist ein mit dem Sjögren-Syndrom assoziiertes Grundleiden bekannt (s.o.), sollte dieses optimal behandelt werden. Gegen die oft im Rahmen des Sicca-Syndroms auftretende Fatigue kann aerobes Ausdauertraining helfen.

Nach Stefanski (2017) und Saraux (2016) werden folgende Empfehlungen für die systemische Therapie der verschiedenen Komplikationen des Sjögren-Syndroms gegeben:

12 Prognose

Das primäre Sjögren-Syndrom verläuft meist benigne. Eine erhöhte Mortalität resultiert aus der erhöhten Lymphominzidenz und der Organbeteiligung (insbesondere Lungenbeteiligung).

13 Literatur

  • Baer, A.n., Alevizos, I.: Sjögren syndrome. In: Rheumatology. Seventh Edition Volume 2.Hrsg. Hochberg, M.C., Gravallese, E.M., Silman, A.J., Smolen, J.S., Weinblatt, M.E., Weisman, M.H. Elsevier Mosby Philadelphia 2019: 1205-1220.
  • Baer, A.N., Hall, J.C.: Sjögren syndrome. In: Rheumatology. Sixth Edition Volume 2.Hrsg. Hochberg, M.C., Silman, A.J., Smolen, J.S., Weinblatt, M.E., Weisman, M.H. Elsevier Mosby Philadelphia 2015: 1131-1152.
  • Stefanski, A.-L., Tomiak, C., Pleyer, U. et al.: Diagnostik und Therapie des Sjögren-Syndroms. Dtsch. Ärztebl. 2017; 114(20): 354-360.
  • Suttorp N. et al., Harrisons Innere Medizin, Hrsg. 19. Auflage. Berlin: ABW Wissenschaftsverlag; 2016
  • Herold, G.: Innere Medizin 2019. Köln: Gerd Herold, 2018

14 Quellen

  1. Westhoff G. et al.: Epidemiologie des primären Sjögren-Syndroms; Zeitschrift für Rheumatologie Februar 2010, Volume 69, Issue 1, pp 41–49
  2. Aeby M, Maurer, B, Distler O: Das primäre Sjögren-Syndrom – eine Systemerkrankung: Teil 1. Schweiz Med Forum 2017;17(47):1027-1038.
  3. Jacobi C: Aktuelle Diagnostik und Therapie des Dry Eye Disease. Concept Ophtalmologie 2017(9): 10-16.
  4. Stefanski, Ana-Luisa; Tomiak, Christian; Pleyer, Uwe; Dietrich, Thomas; Burmester, Gerd Rüdiger; Dörner, Thomas: Diagnostik und Therapie des Sjögren-Syndroms. Dtsch Arztebl Int 2017; 114(20): 354-61; DOI: 10.3238/arztebl.2017.0354
  5. Dumusc A, Ng WF, James K et al: Comparison of ESSDAI and ClinESSDAI in potential optimisation of trial outcomes in primary Sjögren's syndrome: examination of data from the UK Primary Sjögren's Syndrome Registry. Swiss Medical Weekly 2018; 18(10): 240. doi: 10.4414/smw.2018.14588.
"Zwei systematische Untersuchungen zur topischen beziehungsweise nichtpharmakologischen Behandlng [der Xerostomie] kommen zu dem Schluss, daß Symptome gelindert, der Speichelfluss aber nicht erhöht werden kann. [Furness 2011, Furness 2013]"
#2 am 20.05.2017 von Dr. med. Martin P. Wedig (Arzt)
Stefanski, A.-L., Tomak, C., Pleyer, U. et al.: Diagnostik und Therapie des Sjögren-Syndroms. Dtsch. Ärztebl. 2017; 114(20): 354-360.
#1 am 20.05.2017 von Dr. med. Martin P. Wedig (Arzt)

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