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Cyclophosphamid

Handelsname: Endoxan®
Englisch: cyclophosphamide, cytophosphane

1 Definition

Cyclophosphamid ist ein alkylierender Wirkstoff aus der Gruppe der der Oxazophosphorine bzw. der Stickstoff-Lost-Verbindungen. Der Wirkstoff wird in der Medizin zur Immunsuppression und als Zytostatikum zur Behandlung von Tumorerkrankungen eingesetzt.

2 Wirkmechanismus

Cyclophosphamid ist ein Prodrug, das erst nach Aktivierung in der Leber seine zytotoxischen Eigenschaften entfaltet. In den Leberzellen wird es durch CYP2B6 zu 4-Hydroxycyclophosphamid hydroxyliert, das im Gleichgewicht mit seinem Tautomer Aldophosphamid vorliegt. Letzteres wird überwiegend durch das Enzym Aldehyddehydrogenase (ALDH) zu Carboxycyclophosphamid oxidiert. Ein kleiner Teil des Aldophosphamids diffundiert in die Zellen, wo es in Acrolein und Phosphoramidmustard (Chlorethylphosphorsäureamid) zerlegt wird. Acrolein ist für die urotoxischen Nebenwirkungen verantwortlich.

Phosphoramidmustard wird primär in Zellen gebildet, die niedrige Konzentrationen an ALDH aufweisen. Es enthält zwei endständig Chlorid-substituierte Ethylreste, die spontan reaktive Carbonium-Ionen bilden, kovalent an nukleophile Gruppen (z.B. Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen) in Nukleinsäuren und Proteinen binden und diese alkylieren. Am häufigsten ist das Stickstoffatom 7 im Guanin betroffen. Die Folge sind Quervernetzungen (cross links) innerhalb eines DNA-Strangs sowie zwischen DNA und benachbarten Proteinen. Dadurch kommt es zu Strangbrüchen, Störungen der Transkription und schließlich zur Apoptose (z.B. von T- und B-Zellen).

Die immunsuppressive bzw. immunmodulatorische Wirkung entsteht vermutlich u.a. durch Eliminierung regulatorischer T-Zellen und Induktion von T-Zell-Wachstumsfaktoren.

3 Indikation

Mögliche Anwendungsgebiete sind:

Weitere Einsatzgebiete von Cyclophosphamid sind die AL-Amyloidose (off-label) sowie die Prophylaxe einer Graft-versus-Host-Reaktion nach allogener Stammzelltransplantation.

4 Nebenwirkungen

Zu den wichtigsten Nebenwirkungen zählen Knochenmarksuppression, Haarausfall und Übelkeit bzw. Zytostatika-induziertes Erbrechen. Spezifisch ist die hämorrhagische Zystitis zu nennen, die durch die parallele Gabe von MESNA (Mercapto-ethansulfonat-Natrium) verhindert werden soll. Selten kommt es aufgrund der Bildung von Chloracetaldehyd zu neurotoxischen Nebenwirkungen (Psychosen, Ataxie, Krampfanfälle, Koma).

Weitere Nebenwirkungen sind:

Weiterhin wirkt Cyclophosphamid karzinogen, sodass es das Risiko z.B. für Lymphome, Leukämien, Hautkrebs und Urothelkarzinome erhöht.

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Fachgebiete: Arzneimittel

Diese Seite wurde zuletzt am 13. November 2020 um 12:31 Uhr bearbeitet.

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