Granulomatose mit Polyangiitis

Seit 2011 empfehlen internationale rheumatologische Fachgesellschaften die Bezeichnung "Morbus Wegener" durch Granulomatose mit Polyangiitis zu ersetzen. Grund hierfür ist die Vergangenheit des deutschen Pathologen Friedrich Wegener (1907–1990) während der Zeit des Nationalsozialismus. Wegener war Mitglied der NSDAP, SA und des Nationalsozialistischen deutschen Ärztebundes (NSDÄB).

Die Inzidenz der GPA beträgt etwa 0,9 pro 100.000 pro Jahr. Dabei sind Männer und Frauen gleich häufig betroffen. Der Häufigkeitsgipfel liegt im vierten Lebensjahrzehnt.

Die Ursache der GPA ist derzeit (2026) unklar. Ein Zusammenhang mit einer chronischen Besiedlung mit Staphylococcus aureus wird diskutiert.

Die GPA kann nach EUVAS (European Vasculitis Study Group) in fünf klinische Subgruppen eingeteilt werden:

Das VCRC (Vasculitis Clinical Research Consortium) unterscheidet bei der GPA zwei Verläufe (unabhängig vom Serumkreatinin):

Klinisch wird zunehmend eine Einteilung ANCA-assoziierter Vaskulitiden nach der Antikörperspezifität (PR3-ANCA vs. MPO-ANCA) vorgenommen.

• PR3-ANCA-assoziierte Verläufe: Antikörper gegen Proteinase 3, häufig rezidivierender Verlauf, stärkere HNO-Beteiligung
• MPO-ANCA-assoziierte Verläufe: Antikörper gegen Myeloperoxidase, häufiger mit Nierenbeteiligung, weniger granulomatöse Manifestationen

Diese Einteilung hat prognostische und therapeutische Bedeutung.

Die Granulomatose mit Polyangiitis beginnt in 90 % d.F. als lokal begrenzte Erkrankung in den Atemwegen.^[1] Es kommt initial also nicht zu einer Glomerulonephritis oder anderen systemischen Krankheitsmanifestationen. Typische Manifestationen der lokal begrenzten Granulomatose mit Polyangiitis sind:

• Rhinitis: häufig chronische, ulzerierende Verläufe über lange Zeit mit blutigem Schnupfen
• Übergreifen der Entzündung auf die Nasennebenhöhlen (Sinusitis) und das Mittelohr (Otitis), borkige Krustenbildung in der Nasenhöhle.
• Lungenrundherde, häufig als Zufallsbefund, entsprechen in der Bildgebung so genannten Pseudokavernen, eventuell Bronchialstenosen bzw. subglottische Trachealstenosen
• Ulzerationen der Schleimhaut an Mund und Rachen

Die Ulzerationen im Nasenrachenbereich können zur Nasendeformation (Septumdeviation Nasenseptumperforation, Sattelnase) führen.

Im weiteren Verlauf kommt es zu generalisierten Symptomen. Gefürchtet ist die durch neutrophile Granulozyten verursachte Pauci-Immun-Glomerulonephritis (50 % d.F.), die keine Ablagerungen von Antikörpern oder Immunkomplexen aufweist. Sie verläuft häufig unter dem pathologischen Muster einer RPGN. Weiterhin kann es durch ausgedehnten Befall der Lungen (60 %) im Sinne einer Pneumonie zu Husten, Dyspnoe und Einblutungen mit Hämoptysen kommen. Das kombinierte Auftreten wird als pulmorenales Syndrom bezeichnet.

Weitere mögliche Manifestationen sind:

• Gelenke und Muskulatur: Arthralgien und Myalgien
• Augen (50 %): Konjunktivitis, Episkleritis, retinale Vaskulitis, Zentralarterienverschluss
• Haut (20 %): Purpura, Papeln, Bläschen, Ulzera (z.B. an Fingerkuppen)
• Nervensystem (10 %): zerebrale Vaskulitis, Neuritis nervi optici, Meningitis, periphere Neuropathie
• Herz (10 %): Perikarditis, Vaskulitis der Koronararterien, Kardiomyopathie

Häufig kommt es im systemischen Krankheitsstadium zur Entwicklung einer B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust)

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Der Verdacht einer Granulomatose mit Polyangiitis ergibt sich durch klinische und labormedizinische Zeichen sowie mit Hilfe bildgebender Verfahren. Die Sicherung der Diagnose erfolgt mittels Biopsie und histologischer Untersuchung.

Als Test auf eine GPA hat sich in der Labormedizin die Bestimmung von c-ANCA durchgesetzt. Die Antikörper richten sich gegen PR3, eine Proteinase der neutrophilen Granulozyten. C-ANCA sind bei der GPA im generalisierten Stadium in 80–90 % d.F. nachweisbar, jedoch korreliert ihr Titer nicht zuverlässig mit der Krankheitsaktivität. Beispielsweise sind Anstiege der c-ANCA-Werte im Blut häufig schon deutlich vor dem Auftreten eines Rezidivs nachweisbar. Weitere serologische Befunde sind:

• ANA positiv bei 10–20 % der Patienten
• Rheumafaktor positiv bei 60–70 % der Patienten

Weitere unspezifische Laborbefunde in Zusammenhang mit einer GPA sind:

• Erhöhung von ESR und CRP
• erhöhtes Serumkreatinin (bei Nierenbeteiligung)
• normochrome normozytäre Anämie (50 %)
• Leukozytose, Thrombozytose
• Hämaturie, Proteinurie, dysmorphe Erythrozyten und Erythrozytenzylinder im Urinsediment (bei Glomerulonephritis)

Im Röntgen-Thorax können bei 40 bis 70 % der Patienten eventuell Lungenrundherde bzw. Raumforderungen auffallen. In bis zu 50 % der Fälle zeigt sich eine Kavität. Die Wand kann dünn, dick oder nodulär sein. Intrakavitäre Luft-Flüssigkeits-Spiegel sind hinweisend auf eine Sekundärinfektion.

Weiterhin können flächige Verschattungen auffallen, die einer pulmonalen Hämorrhagie, einem Lungeninfarkt oder einer organisierenden Pneumonie entsprechen. Typisch sind subpleurale, keilförmige Konsolidierungen mit zentraler Nekrose oder Kavität. Seltener finden sich retikuläre Verschattungen oder Atelektasen. Auch eine subglottische Stenose kann vorkommen.

Das Röntgen-Thorax wird insbesondere zum Therapiemonitoring verwendet: Hinweisend auf ein Therapieansprechen sind eine abnehmende Rundherdgröße, eine abnehmende Wanddicke von Kavitäten und eine Zunahme der Randirregularität von Läsionen.

In der CT-Thorax finden sich bei 90 % der Patienten Lungenrundherde (< 3 cm) bzw. Raumforderungen (> 3 cm). Sie sind meist 2 bis 4 cm groß, gut umschrieben und kommen oft multipel und bilateral in zufälliger Verteilung vor. 50 % der Rundherde weisen eine Kavität auf, insbesondere die größeren Läsionen. Die Wand der Kavität ist häufig dick und irregulär. Durch die Therapie können die Kavitäten verschwinden und die Wand dünner werden.

Weitere thorakale Befunde sind:

• Milchglastrübungen:
  • diffuse alveoläre Hämorrhagie: ggf. mit subpleuraler Aussparung und verdickten Interlobulärsepten durch lymphatische Kongestion oder Akkumulation von Hämosiderin-beladenen Makrophagen
  • Mosaikperfusion: durch Beteiligung von Arteriolen
• Halo-Zeichen: Milchglastrübungen um Noduli, Raumforderungen oder Konsolidierungen. Ausdruck der pulmonalen Hämorrhagie um die Läsion.
• Atoll-Zeichen: Konsolidierung um zentrale Milchglastrübung. Ausdruck der organisierenden Pneumonie in der Peripherie einer pulmonalen Hämorrhagie
• Feeding Vessel Sign: Lungengefäße verlaufen zu den Noduli hin.
• Zentrilobuläre Mikronoduli: Hämosiderose als Komplikation rezidivierender alveolärer Hämorrhagien
• Lungenfibrose: subpleurale Retikulationen, Honeycombing, betont in peripheren und kaudalen Lungenarealen
• Konsolidierungen
• Parenchymbänder
• Bronchialwandverdickungen
• verdickte Interlobulärsepten
• Verdickung der Atemwege: Trachea bis subsegmentale Atemwege können betroffen sein. Fokal oder langstreckig. Meist milde Ausprägung, aber eine Obliteration kann vorkommen.
• Pleurabeteiligung: Pleuraergüsse sind häufig. Pleuraverdickung, Empyem und Pneumothorax kommen nur selten vor.
• mediastinale Lymphadenopathie: kommt bei 15 % der Patienten mit Lungenveränderungen vor.

Im Nasennebenhöhlen-CT können granulomatöse Veränderungen vorkommen.

Bei Verdacht auf zerebralen Befall wird in der Regel eine Magnetresonanztomographie (MRT) durchgeführt.

In der Gallium-67-Szintigraphie zeigen die GPA-Läsionen in der Regel einen vermehrten Uptake. Die Untersuchung wird insbesondere zum Therapiemonitoring eingesetzt. Des Weiteren zeigen die Läsionen einen vermehrten FDG-Uptake in der PET-CT.

Als diagnostischer Goldstandard dient die histopathologische Untersuchung einer Biopsie, die man aus der Nase oder anderen befallenen Organen (Lunge, Niere) entnimmt. Die Granulomatose mit Polyangiitis ist charakterisiert durch:

• nekrotisierende, z.T. granulomatöse Vaskulitis der kleinen Arterien und Venen
• Glomerulonephritis
• Granulome (intra- und extravaskulär)

In Nierenbiopsien sind häufig Mikroaneurysmata als Ausdruck abgelaufener vaskulitischer Episoden festzustellen.

Die ACR/EULAR-Klassifikationskriterien von 2022 dienen primär der standardisierten Einordnung in Studien, finden jedoch zunehmend auch klinische Anwendung. Sie basieren auf einem Punktesystem unter Berücksichtigung klinischer, serologischer, bildgebender und histopathologischer Befunde.

Wichtige Kriterien sind u.a.:

• Nachweis von PR3-ANCA (c-ANCA)
• typische HNO-Beteiligung (z.B. chronische Rhinitis, Nasenseptumperforation)
• pulmonale Noduli, Kavernen oder Infiltrate
• granulomatöse Entzündung in der Histologie

Ein Score ≥ 5 Punkte spricht für das Vorliegen einer GPA.

Radiologisch kommen verschiedene Differenzialdiagnosen in Frage, beispielsweise:

• Lungenmetastasen: meist gut umschriebene Noduli bzw. Raumforderungen. Hämorrhagische Metastasen (z.B. Nierenzellkarzinom, malignes Melanom, Chorionkarzinom) können ebenfalls irreguläre Ränder und eine umgebende Milchglastrübung aufweisen. Kavitäten kommen z.B. beim Plattenepithelkarzinom und Sarkomen vor.
• Septische Embolien: unscharf begrenzte Noduli oder Raumforderungen mit variablem Ausmaß einer Kavität.
• Lungenabszesse: Raumforderung mit Kavität, ggf. mit Luft-Flüssigkeits-Spiegel und mit perifokalen Konsolidierungen oder Milchglastrübungen.
• Tuberkulose: Die Differenzierung gelingt insbesondere über die Anamnese und mikrobiologische Diagnostik.
• Tracheobronchiale Amyloidose: meist diffuse Atemwegsbeteiligung, ggf. mit getüpfelten Verkalkungen.

Bei gesicherter Diagnose sollte umgehend eine Remissionsinduktion eingeleitet werden. Anschließend erfolgt eine Remissionserhaltung. Ziel ist die Vermeidung von Organschäden und Rezidiven.

Die Wahl der Therapie richtet sich nach dem Vorliegen einer organ- oder lebensbedrohlichen Erkrankung (z.B. Glomerulonephritis, alveoläre Hämorrhagie, ZNS-Beteiligung).

Die Standardtherapie besteht aus:

• Glukokortikoide (initial ca. 50–75 mg/Tag Prednisolon)
• plus:
  • Rituximab oder
  • Cyclophosphamid

Bei rezidivierender Erkrankung sollte Rituximab bevorzugt eingesetzt werden. Die Glukokortikoiddosis sollte nach modernen Therapieschemata (z.B. PEXIVAS) rasch reduziert werden. Ziel ist eine Reduktion auf 5–7,5 mg/Tag Prednisolonäquivalent nach ca. 15–16 Wochen.

Bei schwerer Manifestation (z.B. RPGN, schwere pulmonale Blutung) kann initial eine hochdosierte i.v.-Methylprednisolon-Pulstherapie erwogen werden.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Empfohlen ist die Verabreichung von

• Glukokortikoide
• plus:
  • Methotrexat oder
  • Rituximab

Alternativ kann Mycophenolat-Mofetil eingesetzt werden.

• Cotrimoxazol zur Prophylaxe einer Pneumocystis jirovecii-Pneumonie bei intensiver Immunsuppression
• Avacopan (C5aR-Antagonist) kann zusätzlich eingesetzt werden, um die kumulative Glukokortikoiddosis zu reduzieren

Die routinemäßige Anwendung der Plasmapherese wird nicht mehr generell empfohlen. Sie kann bei ausgewählten Patienten mit schwerer Nierenbeteiligung (z.B. Kreatinin > 300 µmol/l) erwogen werden. Bei alveolärer Hämorrhagie besteht keine generelle Empfehlung.

Die Remissionserhaltung sollte nach erfolgreicher Induktionstherapie eingeleitet werden. Die Standardtherapie besteht in der Gabe von Rituximab in einer Dosierung von 500 mg i.v. alle sechs Monate. Als Alternativen kommen Azathioprin oder Methotrexat zum Einsatz. Bei unzureichendem Ansprechen können Mycophenolat-Mofetil oder Leflunomid als Reservemittel verwendet werden. Die Therapiedauer beträgt für Rituximab mindestens 36 Monate, während konventionelle Immunsuppressiva in der Regel für mindestens 48 Monate verabreicht werden.

Glukokortikoide sollten in der Remissionserhaltung in möglichst niedriger Erhaltungsdosis verabreicht werden, wobei ein vollständiges Ausschleichen angestrebt werden kann. Ergänzend kann Cotrimoxazol eingesetzt werden, um sowohl das Rezidiv- als auch das Infektionsrisiko zu senken. Zudem sind unter der Therapie regelmäßige Kontrollen der Immunglobuline sowie des Blutbildes erforderlich.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Unbehandelt hat die GPA eine sehr schlechte Prognose und führt u.a. aufgrund der rapiden Nierenschädigung (RPGN) durchschnittlich innerhalb eines Jahres zum Tode. Unter optimaler Therapie ist die Prognose deutlich besser. So liegt die 5-Jahres-Überlebensrate dann bei über 85 %. In 75 % d.F. kommt es zur kompletten Remission, wobei Rezidive häufig sind.

Auch bei adäquater Therapie hat die GPA jedoch eine hohe Mortalität im 1. Jahr (ca. 10 %). Die häufigste Todesursache sind infektiöse Komplikationen im Rahmen der immunsuppressiven Therapie.

• AWMF - S3-Leitlinie: Diagnostik und Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden, 2024

• Guzman-Soto et al., From Head to Toe: Granulomatosis with Polyangiitis, Radiographics, 2021
• Ananthakrishnan et al., Wegener's granulomatosis in the chest: high-resolution CT findings, AJR Am J Roentgenol, 2009
• Feragalli B et al. The lung in systemic vasculitis: radiological patterns and differential diagnosis. Br J Radiol. 2016