Avacopan

Avacopan ist ein Peptidomimetikum, das zwei Peptidgruppen aufweist. Es hat mehrere Phenylsubstituenten und einen Cyclopentylrest.

Die Summenformel lautet C₃₃H₃₅F₄N₃O₂; das Molekulargewicht beträgt 581,6 g/mol. Die Verbindung ist neutral und lipophil.

Strukturformel von Avacopan

Bei der ANCA-assoziierten Vaskulitis aktivieren ANCA (anti-neutrophile zytoplasmatische Antikörper) neutrophile Granulozyten. Diese aktivieren ihrerseits das Komplementsystem. Das dabei gebildete Anaphylatoxin C5a verstärkt über seinen Rezeptor die Aktivierung, Migration und Adhäsion weiterer Neutrophiler. Dieser Kreislauf führt zur Entzündung und Zerstörung kleiner Blutgefäße.

Avacopan ist ein selektiver, kompetitiver Antagonist des C5a-Rezeptors 1. Über die Rezeptorblockade schwächt es die proinflammatorischen Effekte von C5a und damit die überschießende Immunreaktion ab. Die Bildung des Membranangriffskomplexes (C5b-9) bleibt unbeeinflusst.^[2][3]

Die maximale Plasmakonzentration wird nach 2 Stunden erreicht. Der Arzneistoff hat ein hohes Verteilungsvolumen von 3.000–11.000 l und eine hohe Plasmaproteinbindung (>99,9 %). Avacopan wird überwiegend über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) metabolisiert; die Metaboliten werden biliär ausgeschieden. Die terminale Eliminationshalbwertszeit beträgt 21 Tage.^[3]

Avacopan war in der EU in Verbindung mit Rituximab oder Cyclophosphamid zur Behandlung folgender Unterformen der ANCA-assoziierten Vaskulitis bei Erwachsenen zugelassen:^[3]

• schwere aktive Granulomatose mit Polyangiitis
• schwere aktive mikroskopische Polyangiitis

Die deutsche S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie der ANCA-assoziierten Vaskulitiden von 2024 sah Avacopan zusätzlich zur Remissionsinduktion als mögliche Option zur Verringerung der kumulativen Glukokortikoiddosis vor.^[4] Diese Empfehlung ist im Hinblick auf Avacopan durch den EU-Zulassungswiderruf vom 4. August 2026 überholt und stellt keine aktuelle Therapieempfehlung für die EU dar.^[5]

Avacopan wurde in der EU als Hartkapsel mit 10 mg Wirkstoff vertrieben.^[3] Die EU-Zulassung wurde am 4. August 2026 widerrufen.^[5]

Vor dem Widerruf der EU-Zulassung betrug die empfohlene Dosierung 30 mg Avacopan zweimal täglich zu den Mahlzeiten. Die Einnahme erfolgte in Kombination mit Rituximab (vier wöchentliche intravenöse Gaben) oder Cyclophosphamid (über 13 oder 14 Wochen oral oder intravenös). Bei erhöhten Leberenzymen, erniedrigter Leukozyten-, Neutrophilen- oder Lymphozytenzahl sowie bei einer aktiven schwerwiegenden Infektion sah die Fachinformation eine Unterbrechung oder einen Abbruch der Behandlung vor.^[3]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Mögliche Nebenwirkungen sind:

• erhöhte Leberwerte (Aspartat-Aminotransferase AST, Alanin-Aminotransferase ALT, alkalische Phosphatase ALP, Bilirubin)
• Arzneimittelinduzierter Leberschaden und Vanishing Bile Duct Syndrome (VBDS), teils mit tödlichem Verlauf^[6]
• Leukopenie, Neutropenie, Lymphozytopenie
• erhöhte Infektneigung, vor allem der oberen Atemwege, sowie Pneumonie
• Angioödem
• Kopfschmerz
• Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen
• erhöhte Creatinkinase^[3]

Im Zusammenhang mit dem EU-Zulassungswiderruf sollen keine Patienten neu auf Avacopan eingestellt und noch behandelte Patienten ärztlich auf alternative Therapien umgestellt werden. Bis zur Beendigung der Behandlung soll die Leberfunktion in den ersten 3 Behandlungsmonaten mindestens alle 2 Wochen, anschließend bis zum Ende des 6. Behandlungsmonats alle 4 Wochen und danach nach klinischem Bedarf kontrolliert werden. Bei Verdacht auf ein Vanishing Bile Duct Syndrome muss Avacopan unverzüglich abgesetzt werden.^[5]

Patienten mit Granulomatose mit Polyangiitis oder mikroskopischer Polyangiitis haben krankheitsbedingt ein erhöhtes Risiko für Herzerkrankungen wie Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz und kardiale Vaskulitis. Unter Avacopan wurden kardiale Ereignisse als schwerwiegende unerwünschte Ereignisse berichtet. Ein Schema mit Cyclophosphamid, gefolgt von Azathioprin, kann dabei im Vergleich zu Rituximab mit einem höheren Risiko verbunden sein.^[3]

Zu den relevanten Wechselwirkungen zählen:

• Starke Induktoren von CYP3A4 (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Johanniskraut) senken die Avacopan-Exposition deutlich und müssen vermieden werden.
• Starke CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Itraconazol, Clarithromycin) sowie Grapefruit erhöhen die Avacopan-Exposition.
• Avacopan ist ein mäßiger CYP3A4-Inhibitor und kann die Spiegel von CYP3A4-Substraten mit enger therapeutischer Breite (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus) erhöhen.^[3]

Eine Kontraindikation besteht bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile.^[3]

Avacopan ist in den USA seit 2021^[7] und war in der EU ab Januar 2022 zugelassen.^[3] Grundlage war die Phase-III-Studie ADVOCATE. Im Januar 2026 leitete die EMA wegen Zweifeln an der Datenintegrität dieser Studie ein Überprüfungsverfahren ein.^[8] Die primären Endpunkte von neun Patienten waren nach Datenbankschluss und Entblindung neu bewertet worden. Das New England Journal of Medicine zog die Studienpublikation im Juni 2026 auf Wunsch der beiden akademischen Autoren zurück.^[9]

Ende Juni 2026 empfahl die EMA, die Zulassung zu widerrufen. Die Studie sei unter Verstoß gegen die Grundsätze der Good Clinical Practice durchgeführt worden und belege die Wirksamkeit nicht mehr. Damit galt der Nutzen nicht mehr als belegt, während relevante Risiken wie die Lebertoxizität bestehen. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis wurde daher als ungünstig bewertet. Im April 2026 schlug auch die Food and Drug Administration (FDA) den Entzug der Zulassung vor. Bisher (10/2026) ist der Wirkstoff in den USA allerdings noch zugelassen.

• Drugs.com - Avacopan, abgerufen am 19.04.2023
• Drugbank - Avacopan, abgerufen am 19.04.2023
• Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe - Avacopan, abgerufen am 19.04.2023
• Gelbe Liste Wirkstoffe - Avacopan, abgerufen am 19.04.2023
• PharmaWiki - Avacopan, abgerufen am 19.04.2023
• PubChem: 49841217
• MeSH: 2020198
• U.S. Food & Drug Administration, FDA Identifies Cases of Serious Liver Injury in Patients Taking Tavneos (avacopan) for Severe Active Anti-neutrophil Cytoplasmic Autoantibody (ANCA)-associated Vasculitis, 2026
• Durchführungsbeschluss der Europäischen Kommission vom 4.8.2026 zum Widerruf der Zulassung für das Humanarzneimittel für seltene Leiden „Tavneos – Avacopan“, 2026