Macitentan

Macitentan ist ein Pyrimidin- und Sulfonamidderivat. Funktionell ähnelt es Ethylenglycol. Die Summenformel ist C₁₉H₂₀Br₂N₆O₄S. Der chemische Name ist

• 5-(4-Bromophenyl)-6-[2-(5-bromopyrimidin-2-yl)oxyethoxy]-N-(propylsulfamoyl)pyrimidin-4-amin (IUPAC)

Die molare Masse beträgt 588,3 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 3,05. Die CAS-Nummer lautet 441798-33-0. Die Substanz liegt bei Raumtemperatur als kristalliner Feststoff vor, der in Wasser unlöslich ist.^[1]

Macitentan blockiert die Bindung von Endothelin (ET)-1 an ET_A- und ET_B-Rezeptoren. Dadurch werden ET-1-vermittelte Wirkungen wie Vasokonstriktion, Fibrose, Zellproliferation und Entzündungsreaktionen gehemmt. Macitentan hat in vitro an menschlichen pulmonalen glatten Gefäßmuskelzellen eine fast 100-fach höhere Affinität zum ET_A-Rezeptor als zum ET_B-Rezeptor. Durch diese Selektivität entfaltet sich die Wirkung vor allem in der pulmonalen Strombahn, wo es durch Erniedrigung des Gefäßwiderstands zur Senkung des pulmonal-arteriellen Blutdrucks kommt.^[2]

Macitentan wird nach oraler Aufnahme langsam resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 8 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt über 99 %, das Verteilungsvolumen 50 Liter (ca. 0,7 l/kgKG). Die Biotransformation in der Leber erfolgt fast ausschließlich über das Cytochrom-P450-Isoenzym CYP3A4. Durch oxidative Depropylierung entsteht ein aktiver Metabolit (ACT-132577; Aprocitentan). Die Elimination erfolgt zu 50 % mit dem Urin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 16 Stunden (ACT-132577 48 Stunden).^[2][3]

Macitentan ist indiziert als Monotherapie oder in Kombination zur Langzeitbehandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten mit WHO-Funktionsklasse (WHO-FC) II bis III. Die Wirksamkeit wurde auch bei Patienten mit idiopathischer und erblicher PAH, PAH in Verbindung mit Bindegewebserkrankungen sowie PAH in Verbindung mit korrigierten einfachen angeborenen Herzfehlern nachgewiesen.^[2]

Macitentan steht als Filmtablette zur oralen Anwendung zur Verfügung.

Die empfohlene Dosierung beträgt 10 mg einmal täglich.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Macitentan sind:^[2]

• Nasopharyngitis, Bronchitis
• Kopfschmerzen
• Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie
• Hypotonie; Ödeme durch Flüssigkeitsretention
• Leberschädigung (Anstieg der Aminotransferasen)

In vitro entfalteten Macitentan und sein aktiver Metabolit keine relevanten inhibitorischen oder induzierenden Effekte auf die Cytochrom P450-Enyzme. Sie hemmen weder die hepatischen oder renalen Wiederaufnahme-Transporter, noch die Efflux-Pumpen oder andere Transporter.

Die gleichzeitige Verabreichung von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Rifampicin) oder -Inhibitoren (z.B. Ketoconazol) kann die Wirksamkeit von Macitentan vermindern oder verstärken und sollte deshalb vermieden werden.^[2]

• Überempfindlichkeit gegen Macitentan oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels

In tierexperimentellen Untersuchungen wurden reproduktionstoxische Wirkungen von Macitentan und ein Übertritt in die Muttermilch festgestellt. Deshalb darf Macitentan während der Schwangerschaft und in der Stillzeit sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässigen Verhütungsmethoden anwenden, nicht eingesetzt werden.^[2]

Es liegen aktuell (2024) keine Erfahrungen zur Symptomatik einer Überdosierung oder Vergiftung mit Macitentan vor. Nach der Verabreichung von bis zu 600 mg als Einzeldosis an gesunden Probanden traten Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen auf.^[2] Es ist davon auszugehen, dass es bei einer weiteren Dosissteigerung zu kardiovaskulären Symptomen (Kreislaufschock) kommen kann. Eine primäre Giftentfernung durch Verabreichung von Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Ingestion erfolgen. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Ein spezifisches Antidot steht bisher (2024) nicht zur Verfügung. Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Plasmaproteinbindung) ist eine sekundäre Giftentfernung durch Hämodialyse nicht effektiv.

Die Jahrestherapiekosten für Macitentan betragen rund 34.000 Euro. Das IQWiG sieht aufgrund der vom pharmazeutischen Unternehmen eingereichten Unterlagen den Zusatznutzen als nicht belegt an.^[4]

• C02KX04 - Macitentan - Antihypertensiva zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie
• C02KX54 - Macitentan und Tadalafil (Yuvanci^®)

• Drugbank - Macitentan, abgerufen am 21.03.2024
• Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe - Macitentan, abgerufen am 21.03.2024
• Gelbe Liste Wirkstoffe - Mavacamten, abgerufen am 23.03.2024
• PharmaWiki - Macitentan, abgerufen am 21.03.2024
• PubChem: 16004692
• MeSH: 67533860