Endothelin

Es handelt sich bei allen drei relevanten Endothelin-Arten um Makromoleküle, die sich aus einer Peptidkette mit 21 Aminosäuren zusammensetzen. Endothelin wird durch das Enzym Endothelin-konvertierende Enzym, kurz ECE, aus dem Vorläuferprotein Big-ET-1 geschnitten.

Wissenschaftlich werden die Endothelin-Varianten in Endothelin-1 (ET-1), Endothelin-2 (ET-2) und Endothelin-3 (ET-3) unterteilt. ET-1 entfaltet seine Wirkung am Herz-Kreislauf-System. Es ist die Substanz mit der stärksten vasokonstriktorischen Wirkung, die bislang bekannt ist. ET-3 besitzt eine noch nicht vollständig aufgeklärte Wirkung auf das Zentralnervensystem. Die biologische Funktion von ET-2 ist bisher unbekannt. Die Besonderheit an ET-2 ist der Bildungsort: Während ET-1 und ET-3 im Endothel der Blutgefäße gebildet wird, wird ET-2 in der Niere produziert.

Endothelin bindet an einen G-Protein-gekoppelten Endothelinrezeptor. Es existieren zwei Subtypen des Endothelinrezeptors: Der ET_A-Rezeptor und der ET_B-Rezeptor. Endothelin-Interaktion mit dem auf der glatten Muskelzelle exprimierten ET_A-Rezeptor führt zur sofortigen und starken Vasokonstriktion. ET_B-Rezeptoren finden sich auch auf anderen Epithel- bzw. Endotheltypen, nicht ausschließlich im Gefäßsystem. Die Stimulation vom ET_B-Rezeptor führt zur NO-Sekretion der Endothelzelle und damit zur Relaxation glatter Muskelzellen.

Die Endothelin-Sekretion im Endothel kann durch exogene physiologische oder pathophysiologische Reize stimuliert werden.

Endothelin besitzt sowohl vasokonstriktorische, als auch vasodilatative Eigenschaften, abhängig vom Rezeptor und der Zielzelle. 85 % der Rezeptoren an Gefäßen sind vom Typ ET_A: Hier führt die Anwesenheit von Endothelin zur Konstriktion der Gefäßwand. Der vasodilatative Effekt wird vor allem am Endothel über den ET_B-Rezeptor vermittelt und kann als eine Art negativer Feedback-Mechanismus aufgefasst werden, um die vasokonstriktorische Wirkung zu limitieren.

Endothelin ist ein äußerst potenter Vasokonstriktor mit langanhaltender Wirkung und scheint eine wichtige Rolle für die Durchblutung vieler Organe, darunter der Niere und des Herzens, zu spielen. Die Rolle in der Regulation des globalen Blutkreislaufs ist allerdings umstritten. Die blutdrucksteigernde Wirkung ist zwar im direkten Vergleich größer als die von Katecholaminen und Angiotensin II. Allerdings sind die physiologischen Konzentrationen im Blut sehr klein (~5 pmol/l). Gegen eine relevante Beteiligung an der Blutdruckregulation im großen Blutkreislauf spricht auch die Wirkung von Endothelin-Rezeptorantagonisten: Sie werden lediglich bei pulmonaler Hypertonie, einer Kreislaufpathologie der Lunge, eingesetzt und zeigen keine so ausgeprägte Wirkung auf den systemischen Blutdruck.

Im Rahmen von einigen Erkrankungen kann es zu einer erhöhten Syntheserate und einem damit abnormal hohem Endothelinspiegel im Blut kommen. Dies geschieht insbesondere bei:

• Arteriosklerose
• Koronare Herzkrankheit
• Herzinsuffizienz
• Brustkrebs

Kommt es zu einer Mutation des für ET-3 kodierenden Gens, kann dies eine Reihe von Erkrankungen verursachen:

• Waardenburg-Syndrom
• Kongenitales Megakolon
• Undine-Syndrom

Endothelin-Antagonisten werden bisher v. a. in der Therapie der pulmonalen Hypertonie eingesetzt. Hierbei blockieren sie die G-Protein-gekoppelte, rezeptorvermittelte Vasokonstriktion der Gefäße des Lungenkreislauf. Der periphere Widerstand erhöht sich nicht und der Blutdruck bleibt konstant niedrig. Arzneimittel dieser Art sind z.B.:

• Bosentan
• Atrasentan
• Sitaxentan
• Ambrisentan

• Anthony P. Davenport et al.: Endothelin, Pharmacological Reviews, April 2016