Endothelin

Es handelt sich bei allen drei relevanten Endothelin-Arten um Makromoleküle, die sich aus einer Peptidkette mit 21 Aminosäuren zusammensetzen. Endothelin wird durch das Endothelin-konvertierende Enzym, kurz ECE, aus dem Vorläuferprotein Big-ET-1 geschnitten.

Bisher wurden in humanen Geweben drei Endothelin-Isoformen nachgewiesen, die als Endothelin-1 (ET-1), Endothelin-2 (ET-2) und Endothelin-3 (ET-3) bezeichnet werden.

• ET-1 wird von den Endothelzellen der Blutgefäße gebildet, ist aber auch in Neuronen und Astrozyten des ZNS, in Mesangialzellen der Nieren, im Endometrium und in Hepatozyten nachgewiesen worden. Es löst eine starke Vasokonstriktion aus und wirkt proinflammatorisch, proliferativ und fibrosierend auf die Gefäßwände. Durch eine erhöhte Gefäßpermeabilität kommt es zur Flüssigkeitsretention. Eine Thrombozytenaggregation ist möglich. ET-1 kann eine Herzhypertrophie und ein Remodeling auslösen.
• ET-2 wird in der Niere gebildet. Seine biologische Funktion ist bisher unbekannt.
• ET-3 wird wie ET-1 von den Endothelzellen der Blutgefäße gebildet. Seine Wirkung im Zentralnervensystem ist ebenfalls noch nicht vollständig aufgeklärt.

Endothelin bindet an Endothelinrezeptoren. Dabei handelt es sich um G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, von denen bisher (2024) die Subtypen ET_A, ET_B1, ET_B2 und ET_C bekannt sind. Ihre Aktivierung führt zu einem Anstieg der intrazellulären Calciumkonzentration. Glatte Muskelzellen exprimieren den ET_A-Rezeptor, dessen Aktivierung eine sofortige und starke Vasokonstriktion auslöst. ET_B-Rezeptoren wurden auf verschiedenen Epithel- bzw. Endothelzelltypen nachgewiesen. Ihre Aktivierung löst durch die Freisetzung von Stickstoffmonoxid eine Relaxation der glatten Muskulatur aus.

Die Endothelin-Sekretion des Endothels kann durch exogene physiologische oder pathophysiologische Reize stimuliert werden.

Endothelin besitzt sowohl vasokonstriktorische als auch vasodilatative Eigenschaften, abhängig vom Rezeptor und der Zielzelle. 85 % der Rezeptoren an Gefäßen sind vom Typ ET_A: Hier führt die Anwesenheit von Endothelin zur Konstriktion der Gefäßwand. Der vasodilatative Effekt wird vor allem am Endothel über den ET_B-Rezeptor vermittelt und kann als eine Art negativer Feedback-Mechanismus aufgefasst werden, um die vasokonstriktorische Wirkung zu limitieren.

Endothelin ist ein äußerst potenter Vasokonstriktor mit langanhaltender Wirkung und scheint eine wichtige Rolle für die Durchblutung vieler Organe, darunter der Niere und des Herzens, zu spielen. Die Rolle in der Regulation des globalen Blutkreislaufs ist allerdings umstritten. Die blutdrucksteigernde Wirkung ist zwar im direkten Vergleich größer als die von Katecholaminen und Angiotensin II, allerdings sind die physiologischen Konzentrationen im Blut sehr klein (~5 pmol/l). Gegen eine relevante Beteiligung an der Blutdruckregulation im großen Blutkreislauf spricht auch die Wirkung von Endothelin-Rezeptorantagonisten: Sie werden lediglich bei pulmonaler Hypertonie, einer Kreislaufpathologie der Lunge, eingesetzt und zeigen keine so ausgeprägte Wirkung auf den systemischen Blutdruck.

Im Rahmen von einigen Erkrankungen kann es zu einer erhöhten Syntheserate und einem damit abnormal hohen Endothelinspiegel im Blut kommen. Dies geschieht insbesondere bei:

• Arteriosklerose
• Koronare Herzkrankheit
• Herzinsuffizienz
• Brustkrebs

Kommt es zu einer Mutation des für ET-3 kodierenden Gens, kann dies eine Reihe von Erkrankungen verursachen:

• Waardenburg-Syndrom
• Kongenitales Megakolon
• Undine-Syndrom

Endothelin-Antagonisten werden bisher v. a. in der Therapie der pulmonalen Hypertonie eingesetzt. Hierbei blockieren sie die G-Protein-gekoppelte, rezeptorvermittelte Vasokonstriktion der Gefäße des Lungenkreislauf. Der periphere Widerstand erhöht sich nicht und der Blutdruck bleibt konstant niedrig. Arzneimittel dieser Art sind z.B.:

• Bosentan
• Atrasentan
• Sitaxentan
• Ambrisentan

• Anthony P. Davenport et al.: Endothelin, Pharmacological Reviews, April 2016