Ambrisentan

Ambrisentan ist ein Dimethylpyrimidin-, Diphenyl- und Propionsäure-Derivat mit der Summenformel C₂₂H₂₂N₂O₄. Der IUPAC-Name ist

• (2S)-2-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-diphenylpropansäure

Die molare Masse beträgt 378,4 g/mol, der Oktanol-Wasser-Koeffizient (logP) 3,9. Die CAS-Nummer lautet 177036-94-1. Die Substanz liegt bei Raumtemperatur als weißes, kristallines Pulver vor, das in Wasser praktisch unlöslich ist.

Ambrisentan ist ein hochaffiner Antagonist an Endothelinrezeptoren, der selektiv die ET_A-Rezeptoren blockiert. Diese Rezeptoren sind vor allem auf den glatten Muskelzellen der pulmonalen Gefäße und der Kardiomyozyten lokalisiert. Die vasokonstriktiven und proliferativen Endothelinwirkungen im pulmonalen Kreislauf werden unterdrückt. In der Folge kommt es zu einer Dilatation der Lungengefäße und einer Senkung des Blutdrucks im Lungenkreislauf.^[1]

siehe auch: Endothelin-Rezeptorantagonisten

Ambrisentan wird nach oraler Aufnahme rasch resorbiert. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1,5 Stunden erreicht. Die Plasmaproteinbindung beträgt 99 %, das Verteilungsvolumen wurde nicht bestimmt. Die Biotransformation in der Leber erfolgt primär durch Glucuronidierung über die Uridin-5'-diphospho-glucuronosyltransferasen (UGT)-Isoenzyme 1A9S, 2B7S und 1A3S. In geringerem Umfang sind an der Metabolisierung auch die Cytochrom-P450-Isoenzyme CYP3A4, CYP3A5 and CYP2C19 beteiligt. Es entsteht 4-Hydroxymethylambrisentan, das ebenfalls glucuronidiert wird. Die Elimination der Metabolite erfolgt überwiegend mit den Fäzes. Nur 22 % der applizierten Dosis (davon 3,3 % unverändert) werden mit dem Urin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 15 Stunden.^[1]

Ambrisentan ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit pulmonal arterieller Hypertonie der WHO-Funktionsklassen II und III.^[1][2]

Ambrisentan steht in Form von Tabletten zur oralen Anwendung zur Verfügung.

Die Dosierung als Monotherapie oder Kombination mit Tadalafil beginnt mit 5 mg einmal täglich und kann im Verlauf der Behandlung auf 10 mg einmal täglich erhöht werden.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Ambrisentan sind:^[1][3]

• periphere Ödeme, Flüssigkeitsretention
• verstopfte Nase, Sinusitis, Nasopharyngitis
• Hautrötung
• Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit
• Palpitationen
• Dyspnoe
• Anämie
• Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö

Klinisch relevante Interaktionen sind bisher (2024) nicht bekannt.

• Überempfindlichkeit gegen Ambrisentan oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels
• Stark eingeschränkte Leberfunktion (mit oder ohne Zirrhose)
• idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie^[4]

Im Tierexperiment wurden teratogene Wirkungen festgestellt. Eine Behandlung mit Ambrisentan darf bei Frauen im gebärfähigen Alter nicht ohne das Vorliegen eines negativen Schwangerschaftstests begonnen werden. Eine zuverlässige Kontrazeption muss gewährleistet sein. Frauen, die mit Ambrisentan behandelt werden, dürfen nicht stillen.^[1]

Es liegen aktuell (2024) keine Erfahrungen zur Symptomatik einer Überdosierung oder Vergiftung mit Ambrisentan vor. In klinischen Studien sind nach Applikation von 50 oder 100 mg Ambrisentan in stärkerem Maße die bekannten Nebenwirkungen aufgetreten.^[1] Es ist davon auszugehen, dass es bei einer Intoxikation zu einem stärken Blutdruckabfall verbunden mit kardialen Symptomen kommen kann, insbesondere wenn gleichzeitig Tadalafil eingenommen wurde. Eine primäre Giftentfernung durch Verabreichung von Aktivkohle kann innerhalb einer Stunde nach der Ingestion erfolgen. Die weitere Behandlung erfolgt in jedem Fall symptomatisch. Ein spezifisches Antidot steht bisher (2024) nicht zur Verfügung. Aufgrund seiner pharmakokinetischen Eigenschaften (hohe Plasmaproteinbindung) ist eine sekundäre Giftentfernung durch Hämodialyse nicht effektiv.

Ambrisentan wurde durch die FDA 2007 und durch die EMA 2008 zugelassen.^[5][6]

• C02KX02 - Kardiovaskuläres System - Antihypertensiva - Andere Antihypertensiva - Antihypertensiva zur Behandlung der pulmonalen arteriellen Hypertonie

• Drugbank - Ambrisentan, abgerufen am 17.10.2024
• Pharmazeutische Zeitung Arzneistoffe - Ambrisentan, abgerufen am 17.10.2024
• Gelbe Liste Wirkstoffe - Ambrisentan, abgerufen am 17.10.2024
• PharmaWiki - Ambrisentan, abgerufen am 17.10.2024
• PubChem 6918493
• MeSH 67467894