Idiopathische Lungenfibrose

Die idiopathische Lungenfibrose, kurz IPF, ist eine Sonderform der Lungenfibrose. Es handelt sich um eine chronisch fibrosierende Erkrankung der Lunge mit langsamer Progredienz und schlechter Prognose. Sie macht 40 % der idiopathischen interstitiellen Pneumonien (IIP) aus.

• ICD10-Code: J84.1

Die Erkrankung ist selten. Die Inzidenz liegt etwa bei 7 bis 10 Fällen auf 100.000 Einwohner. Die Prävalenz wird auf 3 bis 6 pro 100.000 geschätzt. Männer sind doppelt so häufig betroffen wie Frauen. Zum Zeitpunkt der Diagnosestellung befinden sich die Patienten meist im 55. bis 70. Lebensjahr. Bei Kindern tritt die IPF nicht auf.

Die Ursache der IPF ist derzeit (2023) unklar. Vermutet wird eine Assoziation zum Zigarrettenrauchen.

Familiäre Formen mit vermutetem autosomal-dominantem Erbgang sind beschrieben. In diesen Fällen liegt eine Assoziation mit einem Surfactant-Protein-C-Mangel vor. Ein ursächliches Gen konnte bisher nicht identifiziert werden. Es gibt weiterhin keine Assoziation zu bestimmten HLA-Antigenen. Möglicherweise spielt das Alpha-1-Antitrypsin-Allel auf Chromosom 14 eine Rolle.

Initial besteht bei den Patienten mit IPF vor allem eine Belastungsdyspnoe. Im weiteren Verlauf kommt es dann zur Ruhedyspnoe und Tachypnoe. Ein weiteres klinisches Symptom der idiopathischen Lungenfibrose ist der persistierende und schlecht auf Antitussiva (Hustenlöser) ansprechende, trockene Husten. Ein Viertel der Patienten zeigen Trommelschlägelfinger.

Weitere Allgemeinsymptome weisen die Patienten in der Regel nicht auf. Das Vorliegen einer idiopathischen Lungenfibrose kann andere Lungenerkrankungen und Lungeninfektionen begünstigen. Diese wiederum können zu einer akuten Exazerbation der Lungenfibrose führen. Dabei wird aus dem eigentlich sehr langsamen Verlauf ein rascher Verlauf mit progressiver und mitunter massiver Verschlechterung der Lungenfunktion. Fulminante Verläufe mit tödlichem Ausgang sind möglich.

5.1. Klinische Untersuchung

Auskultatorisch imponieren feinblasige Rasselgeräusche. Inital über den basalen Lungenabschnitten, im weiteren Verlauf auch über den übrigen Lungenabschnitten hörbar.

5.2. Radiologie

5.2.1. Röntgen-Thorax

Der Röntgenthorax zeigt in fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung peripher und basal betonte retikuläre bis retikulonoduläre Verschattungen. Weiterhin kann ein reduziertes Lungenvolumen der Unterfelder auffallen.

5.2.2. Computertomographie

Die HRCT ist die bildgebende Methode der Wahl. Auf eine IPF weisen folgende Veränderungen hin, die als UIP-Muster zusammengefasst sind:

• Retikuläre Verdichtungen: betont subpleural und in den basalen Lungenabschnitten (apikobasaler Gradient)
• Traktionsbronchiektasen, -bronchiolektasen: betont subpleural und in den basalen Lungenabschnitten. Meist im Bereich der Retikulationen.
• Honeycombing: Höchste Spezifität. Die subpleuralen zystischen Lufträume sind meist gruppiert vorhanden bzw. in Lagen geschichtet. Die Größe der Zysten beträgt durchschnittlich zwischen 3 und 10 mm, teilweise bis zu 25 mm.
• Milchglastrübungen: entstehen durch feine fibrotische Veränderungen, die unterhalb der CT-Auflösung sind. Daher meist im Bereich der Retikulationen und weniger ausgeprägt als die retikulären Veränderungen.
• Volumenverlust: in fortgeschrittenen Fällen

Weitere mögliche Befunde sind:

• Lungenemphysem: kann in 30 % koexistieren. Dieses Syndrom der kombinierten Lungenfibrose mit Emphysem (CPFE) ist mit Nikotinabusus und einer sehr schlechten Prognose assoziiert
• Lungenrundherde, Raumforderungen: bei Größenprogredienz muss an ein Bronchialkarzinom gedacht werden
• Mediastinale Lymphadenopathie (70 %): korreliert nicht mit dem Schweregrad
• Dilatation des rechten Ventrikels, des Truncus pulmonalis und der Pulmonalarterien: bei pulmonaler Hypertonie

Hinweisend auf eine akute Exazerbation der IPF sind neue Milchglastrübungen und/oder Konsolidierungen, ggf. mit bronchialer Dilatation im Bereich der bereits vorhandenen Retikulationen.

Zeigt die HRCT ein eindeutiges UIP-Muster und sind mögliche bekannte Ursachen einer interstitiellen Lungenerkrankung ausgeschlossen, gilt die Diagnose als gesichert. Bei atypischen Befunden wie Mikronoduli, subpleuraler Aussparung, ausgeprägtem Air Trapping, Konsolidierungen oder Milchglastrübungen muss eine weitergehende Diagnostik erfolgen.

siehe Hauptartikel: Gewöhnliche interstitielle Pneumonie

5.3. Lungenbiopsie

Wenn die HRCT kein eindeutiges UIP-Muster liefert, kann die Diagnose mit Hilfe einer Lungenbiopsie gesichert werden. Die Biopsien sollten an mindestens 3 verschiedenen Stellen entnommen werden und müssen eine ausreichende Dimension haben, um eine pathohistologische Beurteilung zu ermöglichen.

Das histologische Muster der idiopathischen pulmonalen Fibrose entspricht dem der Usual Interstitial Pneumonia (UIP). Da eine UIP auch bei anderen interstitiellen Lungenerkrankungen vorkommt, kann die idiopathische pulmonale Fibrose auch als UIP unbekannter Ursache angesehen werden. Histopathologisch zeigt sich das UIP-Muster durch eine zeitliche Heterogenität, d.h. Bereiche mit Fibrose und Honeycombing liegen neben Arealen, die weniger oder gar nicht betroffen sind. Typische Merkmale sind:

• fortgeschrittene subpleurale oder paraseptale Fibrose
• ggf. Honeycombing: im Gegensatz zum HRCT ist das Honeycombing in der Pathologie kein Hauptkriterium für die Diagnose einer UIP, obwohl in der Mehrzahl der Fälle mikroskopische fibrotische Zysten zu sehen sind, die als Vorläufer angesehen werden.
• fleckige, zeitlich heterogene Fibrose
• fibroblastische Foci
• milde interstitielle Entzündung: Histiozyten, Plasmazellen, Hyperplasie von Pneumozyten Typ II.

Im Falle einer akuten Exazerbation zeigt sich ein diffuser Alveolarschaden (DAD).

5.4. Bronchoalveoläre Lavage

Die bronchoalveoläre Lavage (BAL) dient primär zum Ausschluss von Differentialdiagnosen. Es finden sich eine starke Erhöhung der Gesamtzellzahl. Vor allem die Neutrophilen sind deutlich erhöht. Man findet nur eine moderate Eosinophilie. Lymphozytenanteile von > 15 % und Eosinophilenanteile von > 20 % sprechen gegen eine idiopathische Lungenfibrose.

5.5. Lungenfunktionsprüfung

Die Lungenfunktionsprüfung zeigt eine Einschränkung der Vitalkapazität und weitere Hinweise auf eine restriktive Ventilationsstörung.

Differentialdiagnostisch kommen folgende Erkrankungen in Frage:

• idiopathische nicht-spezifische interstitielle Pneumonie (iNSIP): Honeycombing ist kein dominantes Merkmal, es treten eher Milchglastrübungen auf. Teils kaum von einer UIP zu unterscheiden.
• Asbestose: häufig finden sich subpleurale kurvilineare Verdichtungen sowie diskontinuierliche, partiell verkalkte Pleuraplaques. Schwierige Abgrenzung bei ausgeprägtem Honeycombing.
• Hypersensitivitätspneumonitis (Cluster 2): Air Trapping, unscharf begrenzte zentrilobuläre Noduli aufgrund der zellulären Bronchiolitis, peribronchovaskuläres Honeycombing (wie bei Sarkoidose). Bei subpleural und basal betontem Honeycombing schwierige Abgrenzung.
• Interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bei rheumatoider Arthritis: weitere Manifestationen der Arthritis (Gelenkerosionen, Rheumafaktor, Pleuraergüsse, Rheumaknoten). Zeigt ebenfalls häufig ein UIP-Muster, was dann nicht von einer IPF zu unterscheiden ist. Seltener liegt ein NSIP-Muster vor. Kann im Vergleich zur IPF langsamer fortschreiten.
• ILD bei systemischer Sklerose (SSc-ILD): UIP-Muster deutlich seltener als NSIP-Muster. Meist dominieren Milchglastrübungen. Honeycombing nur in fortgeschrittenen Fällen. Pathologische Dilatation des Ösophagus. Weitere Manifestationen (z.B. Sklerodaktylie oder Calcinosis cutis)
• Medikamenten-induzierte ILD: z.B. durch Nitrofurantoin oder Chemotherapeutika. Kann bei ausgeprägtem Honeycombing schwer von einer IPF zu unterscheiden sein.

Die Therapie orientiert sich an den Kriterien der ATS/ERS Konsensus-Konferenz 2000. Da auch unter Therapie kein signifikanter Einfluss auf das Überleben oder die Lebensqualität erzielt werden konnte, ist man in der Therapie eher zurückhaltend. Die IPF spricht auf eine Therapie mit Glukokortikoiden - auch in Kombination mit Immunsuppressiva - meist nicht an. Die einzige kurative therapeutische Maßnahme ist in geeigneten Fällen der vollständige Austausch des Organs durch eine Lungentransplantation. Symptomatisch ist in fortgeschrittenen Stadien ist eine Sauerstofflangzeittherapie notwendig.

Es existieren zwei verschiedene Antifibrotika, Pirfenidon und Nintedanib, die den Verlauf der Erkrankung positiv beeinflussen. In der Vergangenheit wurde N-Acetylcystein zusätzlich verwandt, in der aktuellen Leitlinie (2023) wird eine Behandlung hiermit allerdings nicht empfohlen.^[1] Im Tiermodell wurde Metformin als möglicher therapeutischer Ansatz identifiziert.^[2] Eine Studie zeigte, dass bei Patienten mit Typ-II-Diabetes und gleichzeitiger IPF die Mortalität bei einer Therapie mit Metformin reduziert war, es wurde aber mehr Forschung zu dem Thema gefordert.^[3]

Seit März 2015 ist der Tyrosinkinase-Inhibitor Nintedanib in Deutschland für die Therapie der idiopathischen Lungenfibrose zugelassen. Die Wirksamkeit beruht auf einer Hemmung der Fibroblasten, die für den narbigen Umbau des Lungengewebes verantwortlich sind. Der Wirkstoff wird auch zur Behandlung des nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinoms eingesetzt.

Die Prognose der IFP ist schlecht. Die durchschnittliche Überlebenszeit nach Diagnosestellung liegt bei durchschnittlich 3,5 Jahren. Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 20 und 40 Prozent. Die Letalität der idiopathischen Lungenfibrose liegt bei 70%. Ungefähr 10 % der IPF-Patienten entwickeln in Bronchialkarzinom.

• Travis WD et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: Update of the international multidisciplinary classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med. 2013
• Raghu G et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med. 2018</ref> als auch die Fleischner Society<ref>Lynch DA et al. Diagnostic criteria for idiopathic pulmonary fibrosis: a Fleischner Society White Paper. Lancet Respir Med. 2018
• Mueller-Mang C et al. What every radiologist should know about idiopathic interstitial pneumonias. Radiographics. 2007