Dobutamin
Handelsname: Dobutrex®
1. Definition
Dobutamin ist ein synthetisches Katecholamin, das als Notfallmedikament zur Behandlung der akuten Herzinsuffizienz oder des kardiogenen Schocks eingesetzt wird.
2. Chemie
Die chemische Bezeichnung (IUPAC-Name) von Dobutamin ist (RS)-4-{2-[3-(4- Hydroxyphenyl)-1- methylpropylamino] ethyl}benzen-1,2-diol. Die Summenformel lautet C18H23NO3.
3. Wirkmechanismus
3.1. Übersicht
Als synthetisches Katecholamin wirkt Dobutamin als α1-, β1- und β2-Agonist. Das (+)-Enantiomer stimuliert dabei β-Rezeptoren, das (-)-Enantiomer hingegen α-Rezeptoren. Die Dopaminrezeptoren werden durch Dobutamin nicht stimuliert.
Die größte klinische Bedeutung hat die β1-agonistische Wirkung des Dobutamins, während sich die Wirkungen an α1- und β2-Adrenozeptoren (Vasokonstriktion/Vasodilatation) gegenseitig aufheben.
Die Wirkung auf den Herzmuskel ist positiv inotrop, geringgradig positiv chronotrop und schwach positiv lusitrop.
3.2. Details
Die Bindung des Dobutamins an den β1-Adrenozeptoren bedingt eine Signalkaskade, die mit der Aktivierung von stimulierenden G-Proteinen beginnt. Dadurch kommt es zu einer Aktivierung der Adenylatzyklase, die ihrerseits eine Erhöhung des cAMP und eine Aktivierung der Proteinkinase A bewirkt. Sie induziert u.a. eine Phosphorylierung von L-Typ-Calciumkanälen und von Phospholamban.
Eine Folge dieser Reaktionskaskade ist die erhöhte Öffnungswahrscheinlichkeit der durch cAMP modulierbaren HCN-Kanäle - sie ermöglicht einen stärkeren Einstrom von Kationen (vor allem Natriumionen) in die Zellen der Erregungsbildung. In der Folge verändert sich ihr Potential schneller zu positiveren Werten. Dadurch wird die Schwelle zur Öffnung der T-Typ- und vor allem L-Typ-Calciumkanäle früher erreicht und ein Schrittmacherimpuls ausgelöst. Dies erklärt die positiv chronotrope Wirkung des Dobutamins. Sie ist jedoch nur gering ausgeprägt, so dass der frequenzsteigernde Effekt überschaubar bleibt.
Seinen positiv inotropen Effekt erhält das Dobutamin auf Grund der cAMP-bedingten Aktivierung der Proteinkinase A (PKA). Die PKA phosphoryliert die L-Typ-Calciumkanäle, sodass deren Offenwahrscheinlichkeit erhöht wird. Die Kontraktilität des Herzens nimmt durch die höhere Verfügbarkeit von zytosolischem Calcium zu. Dies führt bei erhaltenem Füllungsvolumen zu einer Erhöhung des Schlagvolumens (SV), des Herzzeitvolumens (HZV) und konsekutiv zu einer besseren Durchblutung lebenswichtiger Organe (z.B. Nieren).
Zudem wirkt Dobutamin gering positiv lusitrop. Durch die PKA wird Phospholamban phosphoryliert, das nun inaktiv ist. Da es im aktivierten Zustand die Geschwindigkeit der SERCA herabsetzt, erfolgt hier eine Disinhibition (Hemmung der Hemmung), was eine Funktionserhöhung der SERCA zur Folge hat. Calcium wird schneller wieder ins sarkoplasmatische Retikulum gepumpt und der Herzmuskel erschlafft schneller.
4. Pharmakokinetik
Als Notfallmedikament kommt es bei Dobutamin zu einem raschen Wirkungseintritt, der jedoch zeitlich sehr begrenzt ist:
- Wirkdauer: 2-3 Minuten
- Wirkeintritt: ca. 2 Minuten
Im Tiermodell wurde für Dobutamin folgender LD50-Wert festgestellt:
- LD50 73 mg·kg−1 (Maus i.v.)
5. Indikationen
Dobutamin wird vor allem im Rettungswesen bei kardialen Problemen eingesetzt, bei denen eine Erhöhung des Schlagvolumen (SV) und des Herzzeitvolumens (HZV) gewünscht wird. Bei der akuten Linksherzinsuffizienz bzw. beim kardiogenen Schock gilt es als Mittel der Wahl. Weitere Indikationen sind:
6. Darreichungsform
Dobutamin wird intravenös (i.v.) verabreicht.
7. Dosierung
Dobutamin sollte individuell im Bereich von 1 bis 10 µg/kgKG/min dosiert werden. In Einzelfällen sind Dosierungen bis 40 µg/kgKG/min möglich.
Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.
Da Dobutamin auch auf die β2-Adrenozeptoren der Blutgefäße wirkt, hat es einen vasodilatativen Effekt. In zu niedriger Dosierung kann es zu einem Blutdruckabfall kommen. Dobutamin muss daher in der Intensivmedizin immer ausreichend hoch dosiert werden, um ein Überwiegen der kardiostimulierenden Wirkung und damit eine Blutdrucksteigerung zu erzielen.
8. Nebenwirkungen
Die Nebenwirkungen des Dobutamins sind in seiner Wirkung als Agonist am β1- Rezeptor bedingt. Nach spätestens 72 Stunden kontinuierlicher Gabe entwickelt sich eine Toleranz mit erhöhter Nebenwirkungsrate. Zu den wichtigen unerwünschten Wirkungen zählen unter anderem:
9. Kontraindikation
Dobutamin darf nicht bei Schockzuständen bei bestehendem Volumenmangel angewendet werden. Weiterhin bestehen folgende Kontraindikationen:
- Mechanische Behinderung der Ventrikelfüllung: Perikardtamponade, Pericarditis constrictiva
- Mechanische Behinderung des Ausflusses: Aortenklappenstenose, Hypertroph-obstruktive Kardiomyopathie
- Kardiogener Schock infolge Septumperforation
- MAO-Hemmer (s.u.)
10. Wechselwirkungen
- Anticholinergika, andere Sympathomimetika, Theophyllin, trizyklische Antidepressiva, MAO-Hemmer, Halothan: Erhöhtes Tachykardie- und Arrhythmie-Risiko
- MAO-Hemmer: Hypertensive Krise
- Alpha-Blocker: Tachykardie, Blutdruckabfall
- Betablocker: Verminderte positive inotrope Wirkung, periphere Vasokonstriktion mit Blutdruckanstieg