HCN-Kanal

HCN-Kanäle spielen sowohl im Herzen als auch im Gehirn eine bedeutende Rolle bei der rhythmischen Aktivität, indem sie einen depolarisierenden Kationeneinstrom bewirken. Dieser wird im Herzen als "If" und im Gehirn als "Ih" bezeichnet.

Außerdem findet man HCN-Kanäle auch in der Retina, sowie in den geschmacksempfindlichen Zellen der Zunge und in Spermien. Die HCN-Familie bei Säugetieren umfasst vier Subtypen (HCN1-HCN4), wobei diese in Gehirn und Herz unterschiedlich stark exprimiert werden und sich zudem das Verteilungsmuster in den Organen unterscheidet.

HCN-Kanäle, besonders der Schrittmacherkanal HCN4, ermöglichen z.B. beim Sinusknoten des Herzens nach erfolgter Repolarisation sofort wieder einen Kationeneinstrom. Das gilt besonders für Natrium, da dessen chemischer Gradient im Gegensatz zu Kalium aufgrund der geringen intrazellulären Konzentration ins Zellinnere gerichtet ist. Sie bewirken dadurch wieder eine langsame, spontane, diastolische Depolarisation, die anschließend durch T-Typ-Kalzium-Kanäle unterstützt wird.

Eine Inaktivierung des HCN4-Gens bei der Maus im Tierversuch zeigte, dass der Embryo, vermutlich auf Grund des resultierenden abnormalen Schrittmacherpotentials, nicht überlebensfähig war. Außerdem schlugen die Herzen von Mäusen mit HCN-Defizienz wesentlich langsamer.

Neben der Kontrolle der rhythmischen Aktivität in Herz und Gehirn besitzen HCN-Kanäle noch eine weitere wichtige Funktion. Sie befinden sich auch in den geschmacksempfindlichen Zellen der Zunge (HCN1-HCN4) und reagieren dort auf saure Reize. Sobald ein saurer Reiz detektiert wird, öffnen sich die HCN-Kanäle wodurch das Sauersignal verstärkt wird.

Die Steuerung von HCN-Kanälen erfolgt über eine Regulation durch den Sympathikus und Parasympathikus.

Der Sympathikus bewirkt über adrenerge Rezeptoren eine Erhöhung des cAMP-Spiegels, welches anschließend als Ligand für den HCN-Kanal dient und eine positiv chronotrope Wirkung besitzt (Beta-1-Rezeptor - stimulierendes G-Protein - Adenylatzyklase - Anstieg des cAMP-Spiegels).

Der Parasympathikus bindet an den muskarinischen M2-Rezeptor, dessen gekoppeltes G_i-Protein die Adenylatzyklase hemmt. Dadurch wird weniger ATP zu cAMP umgesetzt und der cAMP-Spiegel sinkt. In der Folge werden HCN4-Kanäle geringer aktiviert und es kommt zu einer negativ chronotropen Wirkung.

Da nur Sinus- und AV-Knoten HCN-Kanäle besitzen, kann durch HCN-Blocker (z.B. Ivabradin) gezielt und dosisabhängig die Schrittmacherfrequenz des Herzens verringert werden, ohne dass dadurch andere Herzfunktionen beeinträchtigt werden (Nebenwirkungen äußern sich lediglich in Form von Sinusbradykardien und Sehstörungen, wie z.B. Helligkeitserscheinungen im Gesichtsfeld, da Ivabradin eine Verminderung des Ionenstroms in der Netzhaut bewirkt). Ivabradin hemmt den HCN-Kanal im offenen Zustand, indem es an den Kanal bindet, dissoziiert jedoch im geschlossenen Zustand und bewirkt somit eine Aufhebung der Hemmung. Empfohlene Dosen haben eine Hemmung der Herzfrequenz um rund zehn Schläge pro Minute in Ruhe und unter Belastung zur Folge.