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Multiples Myelom

(Weitergeleitet von Myelom)

Synonyme: Plasmazellmyelom, Plasmozytom, Morbus Kahler
Englisch: multiple myeloma, plasma cell myeloma, Kahler's disease

1 Definition

Das Multiple Myelom, kurz MM, ist eine maligne Erkrankung, die zu den B-Zell-Lymphomen gerechnet wird. Sie ist durch eine monoklonale Vermehrung von Plasmazellen im Knochenmark charakterisiert. In der Folge kommt es zu einer vermehrten Produktion kompletter oder inkompletter Immunglobuline, die als Paraproteine bezeichnet werden. Die genaue Ätiologie ist bislang (2014) unklar. Nach WHO-Definition lautet die Bezeichnung Plasmazellmyelom.

2 Epidemiologie

Das multiple Myelom ist die häufigste maligne Neoplasie von Knochen bzw. Knochenmark. Die jährliche Inzidenz beträgt 4-5/100.000. Der Häufigkeitsgipfel für das Erkrankungsalter liegt zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr.

3 Pathophysiologie

Ausgehend von einem maligne transformierten Plasmazellklon kommt es zur destruktiven Ausbreitung des Zellklons in den Knochen. Dabei werden im Knochenmark die für die Hämatopoese verantwortlichen Stammzellen in wechselnd starkem Ausmaß verdrängt. Die maligne transformierten Plasmazellen bilden ein monoklonales Immunglobulin - in 80% der Fälle handelt es sich dabei um ein vollständiges Immunglobulin, in 20% um inkomplette Immunglobuline, die sogenannten freien Leichtketten. Die häufigsten Immunglobulin-Klassen sind IgG und IgA, wohingegen IgD, IgE und IgM deutlich seltener gebildet werden. Inkomplette Immunglobuline können vom Typ kappa oder lambda sein.

Durch die Myelomzellen im Knochen kommt es zu einer Hemmung von Osteoblasten und überwiegender Osteoklastenaktivität, die den Knochen in der Umgebung des Myelomherds auflöst. Nicht alle Myelompatienten zeigen Osteolysen. Bei den Patienten mit Osteolysen zeigt sich jedoch als Korrelat eine erhöhte Expression bestimmter Gene (z.B. RANKL-Gen).

4 Einteilung

4.1 ...nach Immunglobulinen

Beim multiplen Myelom kann eine Einteilung nach der Form der sezernierten Immunglobuline vorgenommen werden.

  • IgG-bildende Myelome: am häufigsten, etwa 50 %
  • IgA-bildende Myelome: etwa 25 %
  • Leichtkettenmyelome: Myelome mit ausschließlicher Produktion freier Leichtketten (Bence-Jones-Proteine), etwa 20-25 %
  • IgD-bildendes multiples Myelom: selten, etwa 1 %

Freie Leichtketten sind auch bei bis zu 75 % aller Patienten mit einem intakten Immunglobulin (wie IgG oder IgA) nachweisbar.

4.2 ...nach Lokalisation

Nach der Lokalisation und Anzahl der Lymphomläsionen kann das solitäre Plasmozytom vom multipel lokalisierten bzw. disseminierten Multiplen Myelom unterschieden werden. Ein solitäres Plasmozytom ist hierbei prognostisch günstiger einzuordnen. Lokalisierte Formen finden sich häufig in der Lunge, dem Gastrointestinaltrakt oder dem Nasopharynx.

4.3 ...nach Verlauf

Weiterhin kann nach dem Verlauf der Erkrankung das häufige Verlaufsmuster eines progredienten multiplen Myeloms vom Smouldering Myelom (ca. 10 % der Fälle) mit langsamem Verlauf und wenig Komplikationen unterschieden werden.

4.4 Sonderformen

Sonderformen des multiplen Myeloms sind das osteosklerotische Myelom mit dem POEMS-Syndrom und die AL-Amyloidose.

5 Klinik

Symptomatisch ist das multiple Myelom häufig schwer einzuordnen. Symptomkonstellationen können unter anderem umfassen:

Wird eine rechtzeitige Diagnose aus verschiedenen Gründen verschleppt, können unter Umständen erst vielfältige Komplikationen der unbehandelten Erkrankung zur Diagnosestellung führen:

Die Komplikationen sind in der Regel Folgen:

  • der Osteolysen (Hyperkalzämie, Frakturen etc.)
  • einer ausgeprägten Amyloidose (Typ AL), die im Rahmen der pathologischen Proteinsekretion entsteht
  • der Sekretion von Paraproteinen

Patienten mit Multiplem Myelom weisen ein erhöhtes Risiko zur Ausbildung weiterer maligner Neoplasien auf, insbesondere das Risiko für die Entwicklung einer AML ist erhöht. Selten geht ein Multiples Myelom in eine Plasmazellenleukämie mit aggressivem Verlauf und schlechter Prognose über.

6 Diagnostik

Wegweisende Befunde für ein Multiples Myelom sind:

  • Plasmazellinfiltration im Knochenmark (> 10%)
  • Auftreten monoklonaler Immunglobuline oder freier Leichtketten insbesondere im Serum und unter Umständen auch im Urin
  • Osteolysen

Ein erster Verdacht ergibt sich häufig aus einem auffälligen Befund der Serumelektrophorese, die durch eine Immunfixationselektrophorese des Serums und die Bestimmung der freien Leichtketten im Serum zu ergänzen ist. In vielen Fällen kann auch die Symptomatik ein Hinweis auf das Vorliegen eines Multiplen Myeloms sein. Die Diagnose wird in Zusammenschau der Befunde aus der Labormedizin und Radiologie gestellt. Eine Sicherung erfolgt durch Knochenmarksbiopsie.

6.1 Serumelektrophorese

Häufig findet sich bei Myelompatienten eine Erhöhung des Gesamteiweißes aufgrund einer erhöhten Produktion intakter Immunglobuline und/oder freier Leichtketten. In der Serumelektrophorese zeigt sich dann bei Vorhandensein von Paraproteinen ein M-Gradient in der γ-Fraktion. Dieser ist Ausdruck der monoklonalen Immunglobuline, die vom Plasmazellklon abgegeben werden.

Die Monoklonalität kann mittels Immunfixationselektrophorese bestätigt werden. Eine quantitative Messung der Immunglobuline sollte ebenfalls erfolgen, um eine Stadieneinteilung vornehmen zu können. Bei einer ausschließlichen Produktion freier Leichtketten fehlt unter Umständen ein M-Gradient, ebenso in seltenen Verläufen eines multiplen Myeloms ohne Sekretion von Paraproteinen.

6.2 Bestimmung freier Leichtketten

Der Nachweis freier Leichtketten gelingt nicht nur beim Leichtkettenmyelom, sondern in bis zu 75% der Fälle auch bei Myelomen mit Sekretion intakter Immunglobuline (wie z.B. IgG und IgA). Primär sollte der Nachweis im Serum durch eine nephelometrische bzw. turbidimetrischen Methode erfolgen. Deutlich erhöhte Konzentrationen freier Leichtketten lassen sich teilweise auch im Urin nachweisen. Man spricht dann von einer Bence-Jones-Proteinurie. Eine Bestimmung im Urin ist bei bestimmten Fragestellungen ebenfalls durch nephelometrische oder turbidimetrische Methoden möglich. Zu beachten ist, dass die Bence-Jones-Proteinurie nicht mit einem üblichen Urinteststreifen nachweisbar ist.

6.3 Blutsenkungsgeschwindigkeit

Die BSG ist beim Multiplen Myelom häufig, jedoch nicht immer, stark erhöht.

6.4 Hyperkalzämie

Bei etwa einem Drittel der Myelompatienten kommt es im Verlauf der Erkrankung zu einer Hyperkalzämie. Diese verschärft sich mit zunehmender Niereninsuffizienz.

6.5 Blutbild

Im Blutbild ist häufig eine Anämie festzustellen, seltener auch eine Thrombozytopenie. Im Spätstadium der Erkrankung kann auch eine Panzytopenie auffallen (s.o.).

6.6 Röntgendiagnostik

Im Rahmen der Röntgendiagnostik wird der Nachweis von Osteolysen angestrebt. Diese sind am häufigsten an Schädel ("Schrotschussschädel"), Rippen, Wirbelsäule, Femur, Humerus und Beckenknochen zu finden. Entsprechend sollten Röntgenaufnahmen dieser Knochen angefertigt werden.

Bei speziellen orthopädischen bzw. unfallchirurgischen Fragestellungen können CT und MRT zum Einsatz kommen.

6.7 Knochenmarksdiagnostik

Eine Stanzbiopsie oder Aspiration von Knochenmark dient der histologischen Untersuchung. Dabei fällt ein multiples Myelom im Knochenmarksausstrich durch eine starke Vermehrung der Plasmazellen (> 15 % aller Zellen) auf.

6.8 Weitere diagnostische Optionen

Durch Bestimmung bestimmter Parameter aus dem Blut kann eine zunehmend genauere Verlaufsbeurteilung erfolgen. So korrelieren die Höhen von Beta-2-Mikroglobulin, Thymidinkinase und der bestimmbaren Paraproteine mit der Tumormasse (bestimmbar durch 3H-Thymidin-Einbaurate).

siehe auch: CRAB-Kriterien, freie Leichtketten

7 Stadieneinteilung

Die Klassifikation nach Salmon und Durie ist für die Auswahl der Therapie entscheidend.

Stadium I ist definiert durch:

  • Hb-Wert > 10 g/dl
  • normwertiges Serumcalcium
  • maximal eine solitäre Osteolyse bei sonst unauffälligem Skelettbefund
  • Geringe Erhöhung der monoklonalen Immunglobuline
    • IgG < 5 g/dl
    • IgA < 3 g/dl
    • Bence-Jones < 4 g/24h

Stadium III ist definiert durch:

  • Hb-Wert < 8,5 g/dl
  • Hypercalcämie
  • multiple Osteolysen bzw. fortgeschrittene Destruktionen
  • Hohe Konzentrationen der monoklonalen Immunglobuline:
    • IgG > 7 g/dl
    • IgA > 5 g/dl
    • Bence-Jones > 12 g/24h

Stadium II ist entsprechend das Zwischenstadium, in dem weder die Kriterien von Stadium I, noch die Kriterien von Stadium III vollständig erfüllt werden.

8 Therapie

Die Therapie des multiplen Myeloms ist interdisziplinär und multimodal. Der erfolgversprechendste Therapieansatz ist zurzeit eine autologe Stammzelltransplantation, wobei diese nicht bei allen Patienten erfolgen kann.[1] Grundsätzlich zielt die Therapie des multiplen Myeloms auf eine (partielle) Remission, einen Remissionserhalt bzw. eine Verlängerung der progressionsfreien Überlebenszeit ab. Komplikationen sollten möglichst verhindert werden. Die Behandlung richtet sich deshalb u.a. nach der Symptomatik, dem Allgemeinzustand und den CRAB-Kriterien.

8.1 Chemotherapie und medikamentöse Therapie

Die Chemotherapie richtet sich nach dem Alter und Allgemeinzustand (AZ) des Patienten. Sie wird als Hochdosis-Chemotherapie ausgerichtet, wenn eine Knochenmarkstransplantation (s.u.) möglich ist. Bei Patienten mit schlechtem AZ und Alter über 75 Jahre werden dagegen weniger aggressive Therapieschemata verwendet. Ziel ist dabei eine weitgehende Remission. Als Remission wird ein Rückgang der Immunglobulinkonzentrationen und eine Reduktion der Knochenmarksplasmazellen um die Hälfte bezeichnet. Sie ist in der Regel mit einer weitgehenden Normalisierung der Laborparameter und einer symptomatischen Besserung des Patienten verbunden.

Auf der Suche nach neuen pharmakologischen Ansatzpunkten bei der Behandlung des multiplen Myeloms werden ständig neue Therapieregime in Studien getestet. Früher wurde bei Patienten über 75 Jahre das Alexanian-Schema (Melphalan und Prednison) verwendet. Heute (2019) werden Thalidomid, Lenalidomid, Pomalidomid oder Bortezomib in Kombination mit Melphalan und einem Glukokortikoid (z.B. Dexamethason) eingesetzt.

Thalidomid kann bei bis zu einem Drittel der Patienten die Remission begünstigen. Bortezomib, ein Proteasom-Inhibitor kann bei ansonsten therapierefraktären Erkrankungsfällen die Progression verzögern. Weitere Proteasom-Inhibitoren, die als Zweitlinientherapie zugelassen sind, sind Carfilzomib und Ixazomib. Darüber hinaus kommen monoklonale Antikörper wie Elotuzumab oder Daratumumab zum Einsatz.

Eine weitere in therapierefraktären Verläufen zunehmend eingesetzte Substanz ist Arsen-Trioxid.

8.2 Knochenmarkstransplantation

Bei jüngeren Patienten kann eine autologe Stammzelltransplantation aus dem Knochenmark vorgenommen werden. Diese ist jedoch an eine myeloablative Hochdosis-Chemotherapie geknüpft, welche jedoch Risiken mit sich bringt und deshalb vor allem bei Patienten unter 50 Jahren empfohlen wird. Die Ergebnisse sind bei jungen Patienten der alleinigen Chemotherapie überlegen.

Vor der Entnahme der Stammzellen wird eine Induktionstherapie, z.B. mit Dexamethason, Lenalidomid und Bortezomib (VRD-Schema) vorgenommen. Nach der Entnahme erfolgt die hoch dosierte Gabe von Melphalan (200 mg/m2 KOF), um die monoklonalen Plasmazellen so weit wie möglich zu dezimieren. Die anschließende Stammzelltransplantatiion dient der Wiederherstellung der Hämatopoese. Als Erhaltungstherapie kann Bortezomib oder Lenalidomid gegeben werden.

Eine alternative Möglichkeit bei Patienten in grenzwertigem Alter ist die allogene Stammzelltransplantation aus einer histokompatiblen Knochenmarkspende, wobei zuvor keine myeloablative Chemotherapie erfolgt. Die Rezidivquote ist hierbei höher, Langzeitremissionen sind jedoch in über 50 % der Fälle beschrieben.

8.3 Weitere therapeutische Aspekte

Zur Verlangsamung und Abschwächung der Osteolysen sollten Myelompatienten frühzeitig Bisphosphonate erhalten. Bewährt hat sich hierbei die monatliche Infusion von Pamidronat oder Zoledronat.

Bei absehbarer Frakturgefahr in einem osteolytischen Herd, können diese durch eine lokale Radiatio oder die prophylaktische operative stabilisierende Versorgung verhindert werden.

Komplikationen der Erkrankung wie die Hyperkalzämie und Hyperurikämie sollten effektiv medikamentös behandelt werden.

Auftretende Infektionen sollten möglichst frühzeitig durch adäquate Maßnahmen (Antibiotikum etc.) behandelt werden. Unter Umständen kann eine Substitution von IgG notwendig werden.

In diesem Zusammenhang sollte bei Diagnosestellung als beste Prophylaxe schwerwiegender Infektionen eine Impfung gegen Pneumokokken, Haemophilus influenzae und das Grippevirus (Grippe-Schutzimpfung) erfolgen.

Eine fortgeschrittene Niereninsuffizienz kann eine Dialyse erforderlich machen. Schwerwiegende Anämien und Granulopenien müssen unter Umständen mit Erythropoetin bzw. G-CSF behandelt werden.

Siehe auch: MGUS

9 Quellen

  1. Kortüm et al. Multiples Myelom, Onkopedia Leitlinie, Stand September 2013

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