Stammzelltransplantation

Man unterscheidet grundsätzlich zwischen:

• autologer Stammzelltransplantation: hier handelt es sich bei Spender und Empfänger um ein und dieselbe Person
• allogener Stammzelltransplantation: hier erhält der Empfänger (Patient) Stammzellen eines gesunden, kompatiblen Spenders

Die autologe Transplantation hämatopoetischer Stammzellen kommt hauptsächlich nach intensiver Radio- oder Chemotherapie bei malignen Tumorerkrankungen im Rahmen einer Konsolidierungstherapie zum Einsatz. Diese Patienten haben oft entweder primär durch ihre Erkrankung oder sekundär durch die Chemotherapie schwerwiegende Störungen der Blutbildung (Bildung von Erythrozyten, Thrombozyten, Leukozyten). Die Stammzellen dienen dazu, die Zelldefizite schneller auszugleichen. Indikationen für eine autologe Stammzelltransplantation sind unter anderem:

• Akute Leukämien
  • Akute myeloische Leukämie
  • Akute lymphatische Leukämie
• Hodgkin-Lymphom
• Non-Hodgkin-Lymphome
• Keimzelltumoren
• Immundefekte

Eine allogene Stammzelltransplantation wird sowohl zur Therapie leukämischer als auch anämischer Krankheitsbilder angewandt. Fremde hämatopoetische Stammzellen können in bestimmten Fällen auch dazu beitragen, restliche Krebszellen im Körper des Patienten zu eliminieren (GvL-Reaktion).

Indikationen sind zum Beispiel:

• Akute myeloische Leukämie (AML)
• Chronische myeloische Leukämie (CML)
• Primäre Myelofibrose (PMF)
• Myelodysplastisches Syndrom (MDS)
• Aplastische Anämie
• Thalassämie
• Fanconi-Anämie
• X-SCID (Severe Combined Immunodeficiency Disorder)

Zur Stammzellgewinnung stehen folgende Verfahren zur Verfügung:

• Stammzellapherese: Gewinnung von Stammzellen aus dem peripheren Blut
• Knochenmarkspende: Gewinnung von Stammzellen aus dem Knochenmark

Die Gewinnung von Stammzellen mittels Stammzellapherese aus dem peripheren Blut ist das Standardverfahren. Die Knochenmarkspende bleibt jedoch eine relevante Alternative.^[1] Die Stammzellapherese liefert ähnliche Erfolgsraten und ist für den Spender deutlich weniger aufwändig. Bei der Knochenmarktransplantation muss der Spender in der Regel unter Narkose mehrmals im Beckenknochen punktiert werden, um Knochenmark zu gewinnen. Dazu sind wenige Menschen freiwillig bereit.

Bei der Stammzellapherese ist keine Knochenmarkpunktion beim Spender erforderlich. Die hämatopoetischen Stammzellen werden maschinell aus dem peripheren Blut herausgefiltert.

In seltenen Fällen können als dritte Alternative zu Knochenmarkspende und Stammzellapherese auch Stammzellen aus Nabelschnurblut verwendet werden, das bei der Geburt gewonnen wurde.

Knochenmarkspunktion

Vor einer Radiatio oder Chemotherapie wird die Hämatopoese des Patienten zunächst durch stimulierende Wachstumsfaktoren wie den Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) und den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) stimuliert. Optional kann darüber hinaus eine Behandlung mit niedrig dosiertem Cyclophosphamid zur Mobilisation der Stammzellen aus dem Knochenmark erfolgen.^[2] Es folgt die Stammzellapherese und ein Purging, wodurch die Blutstammzellen von den übrigen Zellen des Blutes sowie von zirkulierenden Tumorzellen getrennt werden. Dieses Transplantat wird nun kryokonserviert und nach erfolgter Radio-Chemotherapie dem Patienten zurückinfundiert, wodurch die durch die Therapie entstandene Aplasie nach 10 bis 20 Tagen wieder beseitigt wird. Insbesondere die Zeit der Neutropenie (Nadir), welche zu potenziell lebensbedrohlichen Infektionen führen kann, soll mithilfe der autologen Stammzelltransplantation verkürzt werden.

Bevor die gesunden Stammzellen transplantiert werden können, wird eine myeloablative Therapie durchgeführt. Dabei werden die blutbildenden Zellen des Patienten vernichtet. Der Patient hat dann praktisch kein eigenes Immunsystem und keine eigene Blutbildung mehr.

Die myeloablative Therapie besteht aus einer Kombination von intensiver Chemotherapie (Zytostatika-Gabe) und Radiotherapie (fraktionierte Ganzkörperbestrahlung mit etwa 10 Gy). Durch die Infusion gesunder hämatopoetischer Stammzellen wird das Knochenmark des Patienten danach von den neuen Stammzellen besiedelt. Allogene Transplantate sind meist nicht kryokonserviert und müssen daher nach Erhalt vom Spender innerhalb von 72 h dem Empfänger infundiert werden.

Die Stammzellen werden nicht direkt in das Knochenmark eingebracht, sondern über eine Vene in die Blutbahn infundiert. Anschließend siedeln sie sich im Knochenmark an. Die Hämatopoese (Blutbildung) regeneriert sich daraufhin in der Regel innerhalb von 2 Wochen.

Eine Stammzelltransplantation ist risikobehaftet. Die häufigsten Komplikationen nach einer Stammzelltransplantation sind:

Die Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) ist eine zytotoxische Immunreaktion der Spenderzellen gegen das Empfängergewebe. Sie kann auch bei einer Kompatibilität von Spender und Empfänger auf der Ebene der Haupthistokompatibilitätskomplexe (MHC, HLA-Kompatibilität) auftreten. Verantwortlich für die Unverträglichkeit sind die weitaus selteneren Nebenhistokompatibilitätsantigene beim Empfänger. Diese werden den T-Lymphozyten des Spenders (Graft) von antigenpräsentierenden Zellen des Empfängers (Host) präsentiert und führen zu einer Reaktion des Transplantats gegen den Empfänger. Der Komplikation kann durch Depletion reaktiver T-Lymphozyten begegnet werden. Eine zu radikale Entfernung der T-Lymphozyten aus dem Blut wirkt jedoch ihrem positiven, antineoplastischen Effekt, der Graft-versus-Leukemia-Reaktion, entgegen. Die Depletion muss daher kontrolliert erfolgen.

Man unterscheidet zwischen akuter und chronischer GvHD.

Die akute Form betrifft meist Haut, Darm und Leber. Die klassische akute GvHD tritt bis Tag 100 nach Transplantation auf. Akute Verlaufsformen können jedoch auch nach Tag 100 auftreten oder fortbestehen ("late-onset" und persistierende/rekurrierende Form).^[3] Daher wird präventiv eine Prophylaxe mit Cyclosporin A und MTX durchgeführt. Falls die Graft-versus-Host-Disease auftritt, werden Glukokortikoide und Antikörper gegen Lymphozyten gegeben.

Die chronische Form der GvHD tritt in der Regel erstmals 2 bis 18 Monate nach Transplantation auf. Für die Abgrenzung von der akuten GvHD sind die charakteristischen klinischen Manifestationen und nicht eine feste Zeitgrenze maßgeblich.^[4] Sie greift vor allem Haut und Schleimhaut an. Auch hier sind Glukokortikoide und Immunsuppressiva angezeigt.

Infektionen stellen vor allem in den ersten 3 Wochen nach der Transplantation ein hohes Risiko dar. Durch die starke Immunsuppression (Agranulozytose) ist der Körper gegen Bakterien und Pilze praktisch wehrlos und der Patient kann an einer Sepsis sterben. Auch nach 3 Wochen ist der Patient noch stark anfällig für Infektionskrankheiten, besonders durch opportunistische Erreger (z.B. CMV).

Kryokonservierte Stammzelltransplantate enthalten 5–10 % DMSO, das aufgrund seiner kryoprotektiven Eigenschaften verwendet wird.^[5] Das enthaltene DMSO kann bei der Infusion des Stammzellpräparats zu allergischen Reaktionen führen.

Unmittelbare toxische Nebenwirkungen der myeloablativen Chemotherapie und Bestrahlung sind Entzündungen der Schleimhäute beziehungsweise Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, hämorrhagische Zystitis, Haarausfall und organspezifische Nebenwirkungen der Zytostatika. Durch die Schädigung postkapillärer Venolen kann es zu lebensbedrohlichen Venenverschlüssen (venookklusive Erkrankung, VOD) kommen.

Aus den durch die Radio- und Chemotherapie kollateral geschädigten, vormals gesunden Zellen können sich neue Tumoren, sogenannte Zweitneoplasien, entwickeln.

Selten wachsen die Spenderstammzellen nicht an und werden abgestoßen. Ursächlich sind hierbei verbliebene T-Lymphozyten des Empfängers. Eine mögliche Abstoßung der allogenen Spenderzellen erfolgt in den ersten Wochen nach der Stammzelltransplantation, selten kann es auch später dazu kommen.

Daneben kann ein Rezidiv der Grunderkrankung auftreten. Hierbei verdrängen die neoplastischen Knochenmarkzellen des Empfängers die Spenderzellen.

Beides kann durch eine Chimärismusanalyse beurteilt werden. Ist zielgemäß ein vollständiger Austausch vom Empfänger-System zum Spender-System durch die Transplantation erfolgt, spricht man von vollständigem oder kompletten Chimärismus.

Weitere mögliche Komplikationen sind:

• Bronchiolitis-obliterans-Syndrom (BOS)
• Gonadeninsuffizienz
• Wachstumsstörungen bei Kindern
• Engraftment Syndrom

siehe auch: Deutsche Knochenmarkspenderdatei (DKMS)