Methotrexat

Methotrexat hat die Summenformel C₂₀H₂₂N₈O₅ und eine molare Masse von 454,44 g/mol. Strukturell handelt es sich um ein Analogon der Folsäure, das sich von dieser durch eine 4-Aminogruppe (statt 4-Hydroxygruppe) sowie eine N10-Methylgruppe am Pteridin-Ring unterscheidet.

Methotrexat ist ein Folsäureantagonist und wirkt intrazellulär nach Aufnahme über den Reduced Folate Carrier (RFC). In der Zelle wird MTX durch die Folylpolyglutamatsynthetase (FPGS) polyglutamyliert. Diese MTX-Polyglutamate sind die eigentlich wirksame Form: Sie reichern sich intrazellulär an und sind für die verzögerte Wirkung verantwortlich, die bei der niedrig dosierten Therapie typisch ist.

Methotrexat und seine Polyglutamate hemmen mehrere Enzyme des Folatstoffwechsels:

• Dihydrofolatreduktase (DHFR): hochaffine, reversible, kompetitive Hemmung. Die Bindungsaffinität von MTX zur DHFR ist deutlich höher als die der natürlichen Substrate, sodass die Umwandlung von Dihydrofolsäure in Tetrahydrofolsäure effektiv blockiert wird.
• Thymidylatsynthase (TS): direkte Hemmung durch MTX-Polyglutamate
• AICAR-Transformylase (ATIC): Hemmung führt zur Akkumulation von AICAR und nachfolgend zu erhöhten extrazellulären Adenosin-Spiegeln

Tetrahydrofolsäure wird zur De-novo-Synthese von Purinen und Thymidinen und damit zur Synthese von DNA und RNA benötigt; ihr Mangel hemmt die Zellproliferation. Dieser antiproliferative Effekt steht im Vordergrund der zytostatischen Hochdosistherapie.

In niedrigen Dosen wird die antiinflammatorische Wirkung dagegen wesentlich der Adenosinakkumulation zugeschrieben: Adenosin wirkt über A2A- und A3-Rezeptoren immunmodulatorisch und hemmt unter anderem die Zytokinfreisetzung aktivierter Lymphozyten.^[1]

Nach oraler Gabe wird MTX dosisabhängig und individuell variabel resorbiert. Die Bioverfügbarkeit liegt bei niedriger Dosierung im Mittel bei etwa 70 %, schwankt aber stark; bei höheren oralen Dosen sinkt sie. Maximale Plasmaspiegel werden nach 1–2 Stunden erreicht.

Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 50 %, überwiegend an Albumin. Die Liquorgängigkeit ist gering, sodass bei ZNS-Befall eine intrathekale Applikation oder eine hochdosierte systemische Gabe erforderlich sein kann. Bei Vorliegen eines „dritten Raumes" (Aszites, Pleuraerguss) kann MTX akkumulieren und die Eliminationshalbwertszeit deutlich verlängert sein.

Etwa 10 % werden hepatisch zu 7-Hydroxymethotrexat und 2,4-Diamino-N10-methylpteroinsäure metabolisiert. Intrazellulär entstehen die wirksamen Polyglutamate.

Die Elimination erfolgt überwiegend renal (80–90 % unverändert innerhalb von 24 Stunden) durch glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion. Die Halbwertszeit beträgt bei nicht-onkologischer Anwendung 3–10 Stunden; bei Hochdosistherapie verläuft die Elimination triphasisch mit einer terminalen HWZ von 12–24 Stunden.^[2]

Methotrexat wird als Arzneimittel dazu genutzt, die Proliferation von Zellen zu hemmen. Es wird in dieser Eigenschaft in sehr verschiedenen Indikationen verwendet.

Immunsuppression

In niedrigen Dosen (Low-Dose-Therapie) wird MTX als Immunsuppressivum eingesetzt. Das Zulassungsspektrum umfasst je nach Präparat insbesondere die rheumatoide Arthritis (RA), die polyartikuläre juvenile idiopathische Arthritis (JIA), die schwere Psoriasis vulgaris und Psoriasisarthritis sowie den leicht- bis mittelschwer aktiven Morbus Crohn. MTX gilt als Goldstandard und erstes konventionelles synthetisches DMARD in der Therapie der RA und zählt zu den DMARDs.^[3] Daneben wird MTX bei zahlreichen weiteren Autoimmunerkrankungen eingesetzt, überwiegend leitliniengestützt im Off-label-Use:

• Systemischer Lupus erythematodes (SLE)
• Systemische Sklerose (Sklerodermie)
• Polymyositis und Dermatomyositis
• Sarkoidose
• Uveitis
• Eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA)
• Rezidivierende Polychondritis
• Polymyalgia rheumatica
• Riesenzellarteriitis
• weitere Vaskulitiden
• Morbus Still
• periphere Spondyloarthritis bzw. periphere Gelenkbeteiligung bei Spondylitis ankylosans – bei rein axialer Manifestation ist MTX nicht wirksam und nicht indiziert

Chemotherapie

In höheren Dosen wird MTX als Zytostatikum im Rahmen einer Chemotherapie verwendet, z.B. zur Behandlung folgender maligner Tumoren:

• Akute lymphatische Leukämie (ALL)
• Urothelkarzinom
• Mammakarzinom
• Medulloblastom, Ependymom
• Non-Hodgkin-Lymphom, insbesondere primäres ZNS-Lymphom
• Osteosarkom

Die Anwendung in der Chemotherapie erfolgt meist in Kombination mit anderen Wirkstoffen nach bestimmten Therapieprotokollen. Beispiele sind das MVAC- oder das EMACO-Schema.

Gynäkologische Indikationen

Etablierte Anwendungsgebiete sind die medikamentöse Therapie der Extrauteringravidität sowie trophoblastäre Erkrankungen wie Blasenmole und Chorionkarzinom.^[4] Für den regulären medikamentösen Schwangerschaftsabbruch ist MTX in Deutschland nicht Standard – hier kommen primär Mifepriston und Misoprostol zum Einsatz.

Methotrexat ist in Form von Tabletten für die perorale Gabe verfügbar sowie als Injektionslösung zur subkutanen, intramuskulären, intravenösen, intraarteriellen, intrathekalen oder intravitrealen Injektion. Die intrathekale Anwendung darf nur mit speziell dafür zugelassenen, konservierungsmittelfreien Formulierungen erfolgen.

Die Dosierung von Methotrexat ist abhängig von der jeweiligen Indikation. Bei der Low-Dose-Therapie werden zum Beispiel in der Regel 7,5 bis 25 mg MTX pro Woche verabreicht. Höhere Dosierungen im Rahmen der Chemotherapie basieren meist auf der Körperoberfläche des Patienten.

Cave: Die Verordnung erfolgt bei nicht-onkologischen Indikationen grundsätzlich wöchentlich, nicht täglich. Eine versehentliche tägliche Einnahme kann durch kumulative Toxizität (insbesondere Myelosuppression) zum Tod führen. Die EMA hat seit 2020 verpflichtende Risikominimierungsmaßnahmen eingeführt (Patientenkarte, Warnhinweis auf der Verpackung, Schulungsmaterial).^[5]

Zur Verbesserung der Verträglichkeit wird unter Low-Dose-Therapie eine Substitution mit Folsäure empfohlen. Ein häufig verwendetes Schema ist die Gabe von 5 mg Folsäure einmal wöchentlich, frühestens 24, idealerweise 24–48 Stunden nach der MTX-Gabe; bei unzureichender Wirksamkeit kann die Dosis auf 10 mg gesteigert werden. Daneben existieren weitere praktizierte Schemata (z.B. tägliche niedrigdosierte Folsäuregabe an MTX-freien Tagen).^[6] Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Allgemeinsymptome, z.B. Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen, Müdigkeit
• Hepatotoxisch: Transaminasenanstieg
• Kardiotoxisch
• Nephrotoxisch
• Embryotoxisch: Kann Spontanaborte auslösen
• Myelosuppression: Leukopenie, Thrombozytopenie, Agranulozytose^[7][8]
• Gastrointestinale Beschwerden: Die Epithelzellen des Magen-Darm-Trakts sind äußerst anfällig für Methotrexat. Sie werden bereits bei der Hälfte der Dosis gehemmt, die benötigt wird, um eine Hemmung der DNA-Synthese im Knochenmark zu erwirken. Es treten Mukositis, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe auf.
  Eine Stomatitis tritt dosisunabhängig auf und ist meist der erste Hinweis auf eine beginnende Myelodepression. Gleichzeitig kann es zu einer Reaktivierung von oralen Herpes simplex Typ 1 (HSV-1) kommen.
• Osteopathien: atraumatische Stressfrakturen parallel zur ehemaligen Wachstumsfuge im Bereich der unteren Extremität, Osteoporose, immobilisierende Schmerzen

Methotrexat wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden. Solange die renale Elimination nicht beeinträchtigt ist, bilden sich Mukositis und Myelosupression in der Regel innerhalb von zwei Wochen nach Therapiebeginn wieder zurück. Bei einer Hochdosistherapie wird die Wirkung von MTX mit Folsäure antagonisiert, um die unerwünschten Wirkungen zu reduzieren.

Aufgrund des Nebenwirkungsspektrums und zur Vermeidung von versehentlichen Überdosierungen empfiehlt die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA), dass Methotrexat nur von Ärzten verordnet wird, die Erfahrungen mit der Verwendung dieses Wirkstoffs haben.^[9]

Klinisch relevant sind insbesondere Substanzen, die die renale Elimination, die Proteinbindung oder den Folatstoffwechsel beeinflussen. Die klinische Bedeutung unterscheidet sich erheblich zwischen Low-Dose- und Hochdosis-MTX:

• NSAR: verminderte renale Clearance von MTX durch Hemmung der tubulären Sekretion sowie Verdrängung aus der Proteinbindung. Bei Hochdosis-MTX besonders kritisch; unter Low-Dose-MTX in der Regel unter Kontrolle der Nierenfunktion und der Blutwerte klinisch handhabbar.
• Trimethoprim und Sulfonamide (z.B. Cotrimoxazol): additive Folatantagonisierung mit Risiko schwerer Panzytopenie – auch unter Low-Dose-MTX relevant
• Protonenpumpenhemmer (Omeprazol, Pantoprazol u.a.): Hemmung der renalen Elimination; vor allem bei Hochdosis-MTX klinisch bedeutsam, unter Low-Dose-MTX meist unkritisch
• Penicilline, Ciprofloxacin, Glycopeptide, Cefalotin: Reduktion der renalen Clearance
• Probenecid, Salicylate, Phenytoin, Barbiturate: Verdrängung aus der Proteinbindung bzw. Hemmung der tubulären Sekretion
• Hepatotoxische Substanzen (Alkohol, Leflunomid, Azathioprin, Retinoide): additive Lebertoxizität
• Lebendimpfstoffe: kontraindiziert (siehe Kontraindikationen)

• Niereninsuffizienz
• Schwangerschaft
• Stillzeit
• Immunschwäche
• Anstieg der Transaminasen (relative KI)
• latente oder offene Tuberkulose

Die wichtigsten Maßnahmen sind das sofortige Absetzen von MTX, die Bestimmung der MTX-Serumspiegel, eine ausreichende Hydratation sowie eine Harnalkalisierung, um Präzipitationen in den Nierentubuli zu verhindern. Parallel wird Leucovorin (Folinsäure) zur Wiederherstellung des intrazellulären Tetrahydrofolsäure-Pools gegeben; dosiert wird nach MTX-Spiegel und Klinik (Leucovorin-Rescue).

Das Enzym Glucarpidase spaltet MTX in inaktive Metabolite und wird als spezifisches Antidot insbesondere bei verzögerter MTX-Elimination und toxischen Serumspiegeln nach Hochdosis-MTX-Therapie eingesetzt, vor allem im Kontext einer akuten Nierenfunktionsstörung.

Ist eine Dialyse notwendig, kann eine akute, intermittierende Hämodialyse mit einem High-Flux-Dialysator die MTX-Ausscheidung signifikant verbessern; eine Standard-Hämodialyse ist nicht ausreichend wirksam.

Mit 81,8 Millionen DDD zulasten der GKV war Methotrexat im Jahr 2021 in der Rheumatherapie das am häufigsten verordnete DMARD in Deutschland. Dies entsprach einem Rückgang von -1,4% gegenüber dem Vorjahr.^[10]