ZNS-Lymphom

Man unterscheidet primäre und sekundäre ZNS-Lymphome.

Primäre ZNS-Lymphome entstehen im ZNS selbst und bleiben zum Zeitpunkt der Diagnose auf dieses beschränkt. Mehr als 90 % entsprechen einem primären diffus großzelligen B-Zell-Lymphom des ZNS (CNS-DLBCL), einem aggressiven Non-Hodgkin-Lymphom der B-Zell-Reihe. Synonym werden die Abkürzungen PZNSL bzw. PCNSL verwendet. In der WHO-Klassifikation der hämatolymphoiden Tumoren wird die Entität als primäres großzelliges B-Zell-Lymphom des ZNS (PCNS-LBCL) geführt.^[1]

Seltenere Entitäten mit primärer ZNS-Manifestation sind:

• intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom (IVLBCL)
• extranodales Marginalzonenlymphom (EMZL), im ZNS meist als MALT-Lymphom der Dura
• lymphoide Proliferationen und Lymphome bei Immundefizienz bzw. Immundysregulation (IDD)

Eine Sonderform ist das primäre vitreoretinale Lymphom (PVRL), bei dem das Lymphom zuerst im Auge und ohne Hirnbeteiligung auftritt. Es macht etwa 5 % aller Manifestationen aus.^[1][2]

Sekundäre ZNS-Lymphome sind Absiedlungen systemischer Lymphome. Sie werden gemäß den Empfehlungen für das jeweilige Grundleiden behandelt.

Das CNS-DLBCL ist eine seltene Erkrankung. Es macht etwa 2 bis 4 % aller Hirntumoren und 4 bis 6 % aller Non-Hodgkin-Lymphome aus. Die geschätzte Inzidenz liegt bei 0,5 pro 100.000 Einwohner.^[1][3] Betroffen sind überwiegend ältere Erwachsene, das mediane Erkrankungsalter beträgt 67 Jahre. Männer erkranken im Verhältnis 3:2 häufiger als Frauen.^[1]

Zu den wichtigsten Risikofaktoren zählen Zustände mit Immundefizienz bzw. Immunsuppression:

• HIV-Infektion
• Zustand nach Organtransplantation
• Autoimmunerkrankungen (z.B. systemischer Lupus erythematodes, Polyarteriitis nodosa, Autoimmunhepatitis und Myasthenia gravis)
• Therapie mit Immunsuppressiva

Immundefizienzassoziierte intrazerebrale Lymphome sind in der Regel EBV-assoziiert, d.h. der transformierende Effekt des Virus ist für ihre Entstehung entscheidend.

Die Mehrzahl der sporadischen CNS-DLBCL hat jedoch keinen Bezug zu einer Immundefizienz. Ihre genaue Ätiologie ist unbekannt. Die bei immunkompetenten Patienten auftretenden Lymphome sind – bis auf singuläre Ausnahmen – EBV-negativ.^[1] Bei Nachweis von EBV in einem intrazerebralen Lymphom ist die Suche nach einer bislang unbekannten Immundefizienz ratsam.

Der Entstehung liegt eine gestörte B-Zell-Entwicklung zugrunde. Bereits vor Eintritt in das Keimzentrum entgehen autoreaktive B-Zellen durch Mutationen der Gene MYD88 und CD79B der Apoptose. In der Keimzentrumsreaktion kommt es zu einer nicht terminierten somatischen Hypermutation mit Veränderung zahlreicher Protoonkogene sowie zu genomischer Instabilität.^[1][4]

Die Aktivierung des Toll-like-Rezeptor-, B-Zell-Rezeptor- und NFκB-Signalwegs treibt die hohe Proliferationsaktivität an. Defekte im Immunglobulin-Klassenwechsel arretieren die Tumorzellen im Stadium der späten Keimzentrums-B-Zelle („late GC exit"), sodass sie weiterhin IgM exprimieren. Der Verlust von MHC-Klasse-I-Antigenen ermöglicht das Entkommen aus der Immunantwort. Die Mehrzahl der CNS-DLBCL weist Merkmale des aktivierten B-Zell-(ABC-)Subtyps auf. Eine Subtypisierung analog zum nodalen DLBCL ist jedoch nicht sinnvoll, da die Tumoren kontinuierlich entlang des molekularen Spektrums verteilt sind.^[1]

Immunhistochemisch exprimieren die Tumorzellen PAX5, CD19, CD20, CD22 und CD79a sowie in der Mehrzahl BCL6 (60 bis 80 %) und MUM1/IRF4 (90 %), aber keine Plasmazellmarker. CD10 ist in weniger als 10 % der Fälle positiv. Die Proliferationsaktivität liegt in der Regel über 70 %.^[5]

Die meisten Patienten stellen sich mit akut bis subakut über Tage bis Wochen progredienten neurologischen Symptomen vor. Die mittlere Zeit vom Symptombeginn bis zur Diagnose beträgt etwa 30 Tage. B-Symptome sind – anders als bei extrazerebralen Non-Hodgkin-Lymphomen – selten.^[1][6]

Bei Befall des Hirnparenchyms finden sich:

• fokale neurologische Defizite wie Paresen und Sprachstörungen (70 %)
• Gangstörungen (60 %)
• Wesensänderung und Verwirrtheit (40 bis 60 %)
• Hirndruckzeichen wie Nausea, Emesis, Kopfschmerzen und Sehstörungen (25 bis 33 %)
• epileptische Anfälle (10 bis 15 %)

Epileptische Anfälle sind vergleichsweise selten, was durch die tiefe, kortexferne Lage der meisten Tumoren erklärt wird. Über 90 % der Läsionen betreffen das Großhirn, bevorzugt periventrikulär gelegene weiße Substanz sowie tiefe Strukturen wie Thalamus, Basalganglien und Corpus callosum. Infratentorielle Manifestationen treten bei weniger als 10 % auf, intramedulläre spinale Manifestationen bei unter 1 %.^[1]

Eine okuläre Beteiligung findet sich bei 15 bis 25 % der Patienten. Führendes Symptom sind Glaskörpertrübungen, die fälschlich dem Alter oder einer Uveitis zugeschrieben werden. Etwa die Hälfte der Patienten mit Augenbeteiligung ist asymptomatisch. Eine Beteiligung von Hirnhäuten und Liquor liegt bei 15 bis 20 % vor und verläuft meist ebenfalls asymptomatisch. Möglich sind Hirnnervenausfälle, Enzephalopathie, radikuläre Symptome sowie Blasen- und Mastdarmstörungen.^[1]

Diagnostik und Therapie bei Verdacht auf ein primäres ZNS-Lymphom erfolgen ideralerweise in einem spezialisierten Zentrum.^[1]

Methode der Wahl ist die kontrastmittelverstärkte MRT des Schädels. Typisch sind unregelmäßig konfigurierte, homogen kontrastmittelaufnehmende Läsionen mit in T1-Wichtung iso- bis hypointensem und in T2-Wichtung bzw. FLAIR iso- bis hyperintensem Signal. Aufgrund der hohen Zelldichte zeigen 90 % der Läsionen eine diffusionsrestriktive Darstellung. Im CT sind sie meist hyperdens. Das perifokale Ödem ist im Vergleich zu anderen Hirntumoren moderat.^[1][7] Bei okulärer Beteiligung ist die MRT als alleinige Methode nicht ausreichend.

Bei Kontraindikationen gegen eine MRT wird eine kontrastmittelverstärkte kraniale CT durchgeführt. Bei Verdacht auf leptomeningeale Beteiligung erfolgt zusätzlich eine MRT der spinalen Achse mit Kontrastmittel. Ringförmige Kontrastmittelaufnahme, Nekrosen und Blutungen sind bei Immunkompetenten untypisch, bei Immunsuppression oder HIV jedoch häufig.^[1]

Die Diagnose erfordert eine histopathologische Sicherung. Eine Diagnosestellung allein auf Basis klinischer, laborchemischer und radiologischer Befunde ist nicht zulässig. Auch die Beurteilung eines Ansprechens auf Glukokortikoide mit radiologischer Tumorregression ist als diagnostisches Kriterium obsolet.

Verfahren der Wahl ist die stereotaktische Biopsie der am einfachsten zugänglichen kontrastmittelaufnehmenden Läsion. Eine Debulking-Operation wird in der Regel nicht durchgeführt. Die Rolle der Neurochirurgie beschränkt sich derzeit im Wesentlichen auf die Diagnosesicherung.^[1]

Untersucht wird mittels konventioneller Histologie und Immunhistochemie (u.a. CD10, CD19, CD20, CD30, MUM1, BCL2, BCL6, MYC, CD3, CD68, Ki-67). Der Nachweis EBV-assoziierter Antigene bzw. RNA erfolgt immunhistochemisch oder mittels In-situ-Hybridisierung. Ergänzend können eingesetzt werden:

• PCR-Nachweis einer klonalen B-Zell-Population
• Mutationsanalysen (MYD88, CD79B) mittels Sequenzierung, digitaler PCR oder Next Generation Sequencing
• FISH zur Abgrenzung von Double-Hit- und Triple-Hit-Lymphomen
• DNA-Methylierungsanalyse zur Abgrenzung gegenüber hirneigenen Tumoren

Cave: Die Gabe hoch dosierter Glukokortikoide vor der Biopsie muss vermieden werden. Kortikoide treiben die Lymphomzellen in die Apoptose, sodass histologisch nur noch reaktive Veränderungen nachweisbar sind („Kortikoid-mitigiertes Lymphom"). Bei bis zu 50 % der vorbehandelten Patienten ist die histologische Diagnosesicherung dadurch nicht mehr möglich. Ist nach Glukokortikoidgabe keine biopsiefähige Kontrastmittelaufnahme mehr nachweisbar, werden die Steroide zurückgehalten und MRT-Verlaufskontrollen im Abstand von etwa 14 Tagen durchgeführt.^[1]

Die Liquoranalyse erfolgt idealerweise vor Glukokortikoidexposition und umfasst:

• Durchflusszytometrie zum Nachweis einer monoklonalen B-Zell-Population (CD19+, CD20+, Kappa- oder Lambda-Leichtkettenrestriktion)
• Zytologie des Liquorsediments mit Pappenheim-Färbung, ggf. ergänzt durch immunzytochemische Färbungen

Optional und nicht Teil der Standarddiagnostik sind der molekularpathologische Nachweis eines Rearrangements der Immunglobulin-Schwerketten- (IGH) und -Leichtkettengenloci (IGL), die MYD88-Mutationsanalyse sowie die Bestimmung des Interleukin-10-Spiegels. Diese Zusatzmarker sind allein nicht ausreichend, um die Diagnose zu stellen, können aber insbesondere nach Dexamethason-Vorbehandlung und bei nicht konklusiver Histologie hilfreich sein. Bei klinischem Verdacht sind bis zu drei serielle Lumbalpunktionen gerechtfertigt.^[1]

Jeder Patient muss ophthalmologisch untersucht werden. Die Untersuchung umfasst Visusprüfung, Augendruckmessung, Spaltlampenbiomikroskopie, Fundusuntersuchung in Mydriasis, optische Kohärenztomographie und Gesichtsfelduntersuchung. Bei unklaren Befunden werden eine Fluoreszenzangiographie und/oder eine ICG-Angiographie ergänzt werden. Besteht der Verdacht auf ein PVRL, erfolgt eine Analyse des Glaskörpers.^[1]

Das CNS-DLBCL entspricht nach der Ann-Arbor-Klassifikation dem Stadium IE. Zur Umfelddiagnostik gehören:^[1][8]

• körperliche Untersuchung einschließlich Lymphknotenstatus und, bei Männern, Hodenuntersuchung
• Labor mit Blutbild, Laktatdehydrogenase, Nieren- und Leberwerten sowie Serologie auf Hepatitis B, Hepatitis C und HIV
• kontrastmittelverstärkte CT von Thorax und Abdomen, alternativ FDG-PET/CT von Thorax, Abdomen und Becken
• MRT des Schädels mit Kontrastmittel bei allen Patienten, MRT der Wirbelsäule bei spinaler Symptomatik oder Verdacht auf leptomeningeale Aussaat
• Lumbalpunktion, sofern keine Kontraindikation besteht

Eine Knochenmarkbiopsie mit Aspiration kann grundsätzlich entfallen, solange keine Hinweise auf eine Knochenmarkbeteiligung bestehen.^[1]

Vor Therapiebeginn werden Differenzialblutbild, Elektrolyte, Nieren- und Leberfunktionsparameter, Serumcalcium und Laktatdehydrogenase bestimmt sowie eine transthorakale Echokardiographie durchgeführt. Da hoch dosiertes Methotrexat renal eliminiert wird, ist eine 24-Stunden-Sammlung zur Bestimmung der Kreatinin-Clearance vor dem ersten Zyklus obligat. Ergänzend kann die eGFR nach der CKD-EPI-Gleichung und, falls verfügbar, Cystatin C herangezogen werden. Vor geplanter Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation ist eine Lungenfunktionsprüfung empfohlen.^[1]

Zur Risikostratifizierung stehen zwei Modelle zur Verfügung:^[1]

Die Therapie wird so bald wie möglich nach Diagnosesicherung begonnen. Grundlage ist eine Polychemotherapie mit hoch dosiertem Methotrexat (HD-MTX), das mit Rituximab und mindestens einem weiteren Zytostatikum kombiniert wird. Die Wahl des Protokolls erfolgt alters-, funktions- und nierenfunktionsadaptiert.^[1]

Nach erfolgter Biopsie wird bei moderaten bis schweren neurologischen Symptomen Dexamethason in einer Dosis von 8 bis 16 mg täglich oral oder intravenös in ein bis zwei Einzeldosen gegeben werden. Nach Einleitung der definitiven Therapie werden Glukokortikoide innerhalb von 10 Tagen vollständig abgesetzt, da das Infektionsrisiko unter HD-MTX deutlich ansteigt.^[1]

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Eine Prophylaxe der Pneumocystis-Pneumonie wird bei Lymphozytopenie ab CTC-Grad 3 empfohlen, insbesondere bei gleichzeitiger Gabe von Glukokortikoiden und Chemotherapie. Trimethoprim-Sulfamethoxazol kann auch unter HD-MTX eingesetzt werden, da kein relevanter Einfluss auf die Methotrexat-Clearance nachgewiesen wurde. Alternativen sind Atovaquon, Pentamidin oder Dapson.^[1]

Bei ausreichendem Allgemeinzustand und einer eGFR ≥ 50 ml/min wird ein HD-MTX-basiertes Kombinationsschema anstelle einer Methotrexat-Monotherapie oder einer primären Strahlentherapie eingesetzt. Empfohlen sind mindestens vier bis sechs Zyklen Methotrexat in einer Dosis ≥ 3 g/m² unter kontinuierlicher Hydratation und engmaschigem Monitoring der Nierenfunktion. Rituximab wird bei CD20-positivem CNS-DLBCL ergänzt, bei erhöhtem Infektionsrisiko jedoch weggelassen.^[1]

Etablierte Protokolle im deutschsprachigen Raum sind:

Bei älteren oder komorbiden Patienten sollen intensivierte Protokolle wie MATRix oder Freiburg III nicht angewendet werden. Therapieentscheidungen werden primär anhand von Allgemeinzustand und Nierenfunktion und nicht allein aufgrund des chronologischen Alters getroffen werden. Für Patienten, die weder für HD-MTX noch für eine Hochdosistherapie geeignet sind, kommen Rituximab in Kombination mit oralen Alkylanzien (Temozolomid, Procarbazin) sowie individuell Ibrutinib, Lenalidomid oder Pomalidomid infrage.^[1]

Cave: Eine eGFR < 50 ml/min sowie eine deutlich eingeschränkte kardiale Ejektionsfraktion stellen Kontraindikationen gegen hoch dosiertes Methotrexat dar.

Bei jungen, fitten Patienten mit Ansprechen auf die Induktion kann eine Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation erwogen werden. Eingesetzt werden Thiotepa-basierte Konditionierungsregime wie TBC (Thiotepa, Busulfan, Cyclophosphamid) oder TT-BCNU (Thiotepa, Carmustin).^[1][14]

Für Patienten, die aufgrund von Alter oder Komorbiditäten nicht transplantierbar sind, kommt eine nicht myeloablative Konsolidierung mit Cytarabin allein oder in Kombination mit Etoposid (EA) infrage, bevorzugt bis zu einem Alter von 75 Jahren. Alternativ ist eine niedrig dosierte Ganzhirnbestrahlung möglich.^[1]

Die Ganzhirnbestrahlung ist kein obligater Bestandteil der Erstlinientherapie mehr. Bei kompletter Remission nach intensiver Induktion und Hochdosistherapie wird sie vermieden, um neurokognitive Spätfolgen zu minimieren. Wird bestrahlt, ist die niedrig dosierte Ganzhirnbestrahlung mit einer Gesamtdosis von 23,4 Gy (Einzeldosis 1,8 Gy, fünfmal wöchentlich) Standard, bei Restbefunden ergänzt durch einen simultanen oder sequenziellen Boost. Für höhere Gesamtdosen von etwa 45 Gy ist ein fortschreitendes und irreversibles neurotoxisches Syndrom gut belegt.^[1]

Eine fokale bzw. stereotaktische Bestrahlung kann bei einzelnen residuellen Herden oder als Bridging-Therapie erwogen werden. Im Rezidiv ist die alleinige Bestrahlung eine palliative Maßnahme.^[1]

Bei kombinierter zerebraler und okulärer Manifestation erfolgt eine HD-MTX-basierte systemische Chemotherapie analog zum isolierten CNS-DLBCL, ergänzt durch eine intravitreale Therapie mit Methotrexat und/oder Rituximab. Eine Bestrahlung der Orbita bleibt aufgrund von Strahlenretinopathie und -optikopathie der Zweitlinie vorbehalten.^[1]

Bei HIV-assoziiertem CNS-DLBCL wird die antiretrovirale Therapie unmittelbar begonnen oder optimiert, um eine Immunrekonstitution zu erreichen. Ergänzend erfolgt eine HD-MTX-basierte Chemotherapie, sofern keine Kontraindikationen bestehen. Die Ganzhirnbestrahlung ist bei HIV-assoziiertem CNS-DLBCL mit einem medianen Gesamtüberleben von nur etwa drei Monaten und hohem Neurotoxizitätsrisiko wenig wirksam und wird daher vermieden bzw. nur palliativ eingesetzt.^[1]

Bei transplantierten Patienten orientiert sich das Vorgehen an den Prinzipien der posttransplantären lymphoproliferativen Erkrankungen. Zentrale Maßnahme ist die Reduktion der Immunsuppression, meist kombiniert mit einer HD-MTX-basierten Chemotherapie oder – bei eingeschränkter Nierenfunktion – mit Rituximab-basierten Protokollen.^[1]

Etwa 25 % der Patienten sprechen nicht auf die initiale Therapie an, 50 % entwickeln ein Rezidiv. Bei bildmorphologischen Zweifeln wird niederschwellig eine Rebiopsie durchgeführt, um therapiebedingte Veränderungen oder Infektionen abzugrenzen. Optionen sind:^[1]

• erneute HD-MTX-basierte Therapie nach prolongierter Remission von mehr als 12 Monaten
• Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation bei geeigneten Patienten ohne vorherige Transplantation
• BTK-Inhibitoren wie Ibrutinib oder Tirabrutinib als Monotherapie oder in Kombination^[15]
• immunmodulatorische Substanzen wie Lenalidomid, ggf. mit Rituximab, oder Pomalidomid
• CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie bei geeigneten Patienten^[16]
• konventionelle Zytostatika wie Temozolomid, Pemetrexed oder Topotecan

Cave: Unter BTK-Inhibitoren besteht ein Risiko für invasive Pilzinfektionen, insbesondere eine Aspergillose. Die Glukokortikoiddosis muss währenddessen auf das notwendige Minimum begrenzt werden.

Alle Patienten werden strukturiert klinisch und neuroradiologisch nachgesorgt, da etwa ein Viertel der Rezidive asymptomatisch verläuft und ausschließlich in der seriellen Bildgebung entdeckt wird. Nach Therapieende wird eine kontrastmittelverstärkte MRT des Schädels in folgenden Intervallen durchgeführt:^[1][8]

• alle 3 Monate in den ersten 2 Jahren
• alle 6 Monate in den folgenden 3 Jahren
• anschließend jährlich bis Jahr 10

Neurokognitive Funktion und Lebensqualität werden bei jedem Nachsorgetermin systematisch evaluiert; bei Hinweisen auf eine Verschlechterung kann eine standardisierte neuropsychologische Diagnostik erfolgen.^[7]

Patienten mit CNS-DLBCL weisen ein ausgeprägtes Rehabilitationspotenzial auf, da sich neurologische Defizite bereits kurz nach Therapiebeginn deutlich zurückbilden können. Eine frühzeitige Mobilisation und neurophysiologisch fundierte Therapie werden früh initiiert und nach Abschluss der Primärtherapie durch eine stationäre neurologische Rehabilitation fortgeführt.^[1]

Das CNS-DLBCL spricht gut auf eine hoch dosierte Methotrexat-basierte Chemotherapie an: Bei 70 bis 80 % der Patienten wird eine Tumorregression erreicht. Bei jüngeren Patienten liegt die Fünf-Jahres-Überlebensrate über 70 %; einzelne Patienten überleben mehr als ein Jahrzehnt, sodass in dieser Gruppe auch eine Heilung möglich erscheint.^[1][6]

Das mediane Gesamtüberleben hat sich in den letzten Jahrzehnten von 12 Monaten in den 1970er-Jahren auf 26 Monate in den 2010er-Jahren verdoppelt. Bei älteren Patienten bleibt es trotz optimierter Therapie auf etwa sieben Monate beschränkt. Bei rezidivierter oder refraktärer Erkrankung beträgt es ohne Behandlung etwa zwei und mit Behandlung etwa sieben Monate.^[17]