Pharmakogenetik

Medikamente weisen häufig bei verschiedenen Individuen erhebliche Unterschiede bezüglich ihrer therapeutischen Wirkung auf, die nicht durch Parameter wie Alter, Körpergewicht, Geschlecht, Ethnie, Leber- oder Nierenfunktion erklärt werden können. Das gleiche gilt für das Auftreten von Nebenwirkungen. Die Pharmakogenetik versucht, die genetischen Grundlagen dieses Phänomens systematisch zu erforschen. Ein Modebegriff für diese Bestrebungen ist "personalisierte Medizin".

Wirkstoffnebenwirkungen aufgrund von unterschiedlichen DNA-Sequenzen (Allelen) treten mit einer Häufigkeit von 0,1% auf. Die genetischen Ursache von Krankheiten wird bei der Entwicklung von Wirkstoffen beachtet. Die vollständige Beseitigung von genetisch bedingten Nebenwirkungen stellt den Idealfall der Entwicklung dar. Um die Effizienz klinischer Studien zu erhöhen, werden Probanden vorab selektiert. Dadurch ist die Marktzulassung jedoch nur auf den in der Studie eingeschränkten Phänotyp beschränkt.

In Deutschland ist bei der Anforderung von molekulargenetischen Untersuchungen bei Patienten das Gendiagnostikgesetz zu beachten.

Die genetischen Unterschiede wichtiger Schlüsselenzyme können sich bei der Gabe von Arzneistoffen sowohl auf die Pharmakokinetik als auch auf die Pharmakodynamik auswirken.

Im Hinblick auf die unterschiedliche Metabolisierung von Arzneistoffen durch verschiedene Enzymvarianten von CYP2D6 unterscheidet man klinisch:

• Poor metabolizer (PM): Patienten mit geringer oder fehlender Enzymaktivität
• Intermediate metabolizer (IM): Patienten mit reduzierter Enzymaktivität
• Extensive metabolizer (EM): Patienten mit normaler Enzymaktivität
• Ultra-rapid metabolizer (UM): Patienten mit signifikant gesteigerter Enzymaktivität

Cytochrom P450

Das Cytochrom-P450-System ist das wichtigste Enyzmsystem für die Metabolisierung von Arzneistoffen. Es wird beim Menschen durch 57 verschiedene Gene kodiert und lässt sich in 18 Familien und 44 Unterfamilien unterteilen. Aus klinischer Sicht sind vor allem CYP2B6, CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 und CYP3A5 relevant, da sie zwischen 70 und 90% der angewendeten Arzneistoffe verstoffwechseln. Diese Enzyme weisen interindividuell einen hohen Polymorphismus auf.

CYP2B6

CYP2B6 metabolisiert u.a. Artemisinin, Bupropion, Ketamin, Propofol und Methadon. Die Varianten CYP2B6*6 und CYP2B68*18 führen zu einer reduzierten Enzymaktivität, die für höhere Nebenwirkungsraten der o.a. Arzneistoffe führen. Die CYP2B6*6-Variante tritt weltweit mit einer Prävalenz ziwschen 15% to 60% auf.

CYP2D6

Von CYP2D6 wurden mehr als 100 genetische Varianten mit teilweise sehr unterschiedlicher Enzymaktivität identifiziert. Es ist u.a. an der Metabolisierung von Codein, Flecainid, Haloperidol, Morphin, Mirtazapin, Metoprolol, Tramadol und Venlafaxin beteiligt. Je nachdem, ob die Enzymaktivität verringert oder gesteigert ist, kann in Standarddosierungen die Nebenwirkungsrate ansteigen oder eine ungenügende Wirksamkeit auftreten.

Thiopurin-Methyltransferase

Ein weiteres Beispiel für die pharmakogenetisch gesteuerte Anwendung von Medikamenten ist die Untersuchung der Thiopurin-Methyltransferase-Aktivität vor Einsatz von Azathioprin. Ca. 10% der Bevölkerung sind Träger einer Loss-of-Function-Mutation des Enzyms und können durch Azathioprin schwere Nebenwirkungen erleiden, da der Abbau verzögert ist.

Regierer, Anne C. / Bolbrinker, Juliane / Possinger, K.: Individualisierung der systemischen Therapie beim Mammakarzinom. In: Der Bayerische Internist 29 (2009). H.3, S.141-144. Volltext abrufen