Dihydrofolatreduktase
Synonyme: Dihydrofolsäure-Reduktase, DHFR
Definition
Als Dihydrofolatreduktase, kurz DHFR, wird eine Gruppe von Enzymen bezeichnet, die an der Umsetzung von Folsäure zu Tetrahydrofolsäure (THF) beteiligt sind. Sie katalysieren eine Hydrierungsreaktion, in deren Rahmen die Ausgangssubstanz Folsäure in einem ersten Reaktionsschritt zu Dihydrofolsäure (DHF) und in einem zweiten Schritt zu Tetrahydrofolsäure umgewandelt wird. Diese Reaktionsschritte dienen der Biosynthese von Nukleotiden bei allen bekannten Lebewesen. Die DHFR findet sich in allen Gewebearten.
Sonderformen der DHFR
Die DHFR nimmt bei Protozoen und einer Reihe von Pflanzen noch weitere Aufgaben wahr, als sie dies bei den übrigen Organismen tut. Während sie – wie erwähnt – vorwiegend an der Aktivierung von Folsäure beteiligt ist, nimmt sie in den genannten Lebewesen zusätzlich die Aufgabe einer Thymidylat-Synthase wahr. D.h. das Enzym ist an der Produktion von dTMP beteiligt. Letzteres sorgt für eine Methylierung der Base Uracil. Diese Eigenschaft in den Protozoen macht die DHFR zu einem möglichen Bindungsmolekül für Wirkstoffe gegen Malaria. Diese würden an das Enzym binden und es kann kein dTMP mehr gebildet werden. Folge wäre eine fehlerhafte Proteinbiosynthese in den Krankheitserregern.
Chemie
Die Dihydrofolatreduktase ist ein Polypeptid, bestehend aus 186 Aminosäuren.
Katalysierte Reaktionen
- Produktion von THF aus Folsäure
- Reduktion von THF zu Folsäure
- Synthese von dTMP
Medizinische Bedeutung
Die Dihydrofolatreduktase ist Target für viele Formen der Chemotherapie. Durch die Bindung eines Arzneimittel-Moleküls wird die DHFR gehemmt, was letztendlich zu einer Blockade der weiteren Zellteilung führt und im konkreten Fall einer Chemotherapie das Krebswachstum eindämmen soll. Folge ist ein Synthesestopp von Thymin und Purinbasen - die Zelle stirbt. Bindungspartner sind insbesondere folgende Wirkstoffe aus der Gruppe der Folsäure-Antagonisten: