Malaria

Malaria ist die häufigste Tropenkrankheit. Nach Schätzungen der WHO erkrankten 2024 weltweit ca. 282 Millionen Menschen in 80 Ländern an Malaria, etwa 610.000 Menschen starben in diesem Jahr an der Erkrankung – ein Anstieg gegenüber 2023 (263 Millionen Fälle, 597.000 Todesfälle).^[1] Besonders betroffen sind Gebiete in Afrika südlich der Sahara bis zum Norden Südafrikas. Afrika trägt 95 % der weltweiten Fälle und Todesfälle, gut die Hälfte der globalen Krankheitslast entfällt allein auf fünf Länder (Nigeria, DR Kongo, Uganda, Äthiopien, Mosambik). Zu den gefährdeten Gebieten in Asien zählen große Teile Indiens, die Grenzgebiete von Thailand nach Myanmar (Burma), Laos und Kambodscha sowie Papua-Neuguinea und Umgebung mit den Nachbarinseln Timor und den Salomonen. In Südamerika sind Teile Brasiliens betroffen, und zwar die drei Regionen Rondônia, Acre und Roraima. Allerdings ist diese Auswahl an Risikogebieten nicht vollständig.

Es gilt der Grundsatz, dass die Malaria überall dort als Endemie angetroffen werden kann, wo eine Kombination aus Meereshöhe, Temperatur, Luftfeuchtigkeit und Brutmöglichkeiten in den (Sub-)Tropen ein Biotop für die Anopheles-Mücken bieten. In Deutschland wurden dem RKI 2023 insgesamt 985 Fälle gemeldet, ein Anstieg um 28 % gegenüber dem Vorjahr und damit wieder auf präpandemischem Niveau.^[2] Die meisten Betroffenen sind Reiserückkehrer im jungen bis mittleren Erwachsenenalter.

Überträger des Erregers der Malaria sind die Weibchen der Anopheles-Mücke. Durch ihren Stich werden die Malariaerreger in Form von Sporozoiten in den Blutstrom übertragen und dringen in das Lebergewebe ein. Sie entwickeln sich innerhalb von 5 bis 14 Tagen in den Hepatozyten zu Schizonten und zerfallen später zu Merozoiten. Diese treten aus dem Lebergewebe in das Blut über und befallen die Erythrozyten. Hier werden über einen Zwischenschritt, dem Blutschizonten, neue Merozoiten gebildet. Die daraus resultierende Hämolyse ruft Fieberschübe hervor, da Toxine freigesetzt werden.

Ein Teil der Merozoiten wächst nicht zu Schizonten heran, sondern differenziert sich zu Geschlechtszellen, die bei einem erneuten Stich in den Darm der Mücke gelangen und hier befruchtet werden. Die befruchtete Eizelle vermehrt sich, und durch mehrfache Zellteilungen entstehen bis zu 10.000 Sporozoiten, die in die Speicheldrüse der Mücke gelangen. Durch einen Stich werden sie erneut auf einen Wirt übertragen.

Abbildung: Entwicklungszyklus des Malariaerregers

Neben der üblichen Infektion durch Mückenstiche kommen Übertragungen von Mensch zu Mensch durch Blutkontakt vor, zum Beispiel durch Nadelstichverletzungen oder Blutkontakt auf verletzten Hautpartien. Diese Infektionsform ist selten. Die Inkubationszeit kann gegenüber dem typischen Infektionsweg kürzer sein. Die Diagnose wird häufig spät gestellt, da eine typische Reiseanamnese fehlt.

Ab der Infektion durch einen Mückenstich bis zum Auftreten der ersten Symptome vergehen mindestens 6 Tage, gelegentlich aber auch Wochen bis Monate.

^*Bei Plasmodium vivax bzw. Plasmodium ovale verbleiben einige Leberschizonten als einzellige Hypnozoiten in einer mehrmonatigen oder mehrjährigen Ruhephase. Aus den Hypnozoiten können sich jederzeit Merozoiten entwickeln, die wiederum die Erythrozyten befallen, wodurch ein Rezidiv entsteht.

Je nach Erreger werden vier Arten der Malaria unterschieden:

• Malaria quartana: Diese Malariaerkrankung gilt als die mildeste Form der Malaria und geht mit Fieberschüben alle 72 Stunden einher. Plasmodium malariae ist der Erreger dieser Malariaform.
• Malaria tertiana: Die Fieberschübe treten alle 48 Stunden auf. Sie ist nur in seltenen Fällen tödlich. Sie wird vom Plasmodium vivax und Plasmodium ovale übertragen.
• Malaria tropica: Die Malaria tropica gilt als die gefährlichste der Malariaerkrankungen. Typisch ist das unregelmäßige Auftreten von Fieberschüben, sodass sie häufig zu spät erkannt und behandelt wird. Unbehandelt führt sie in ca. 30 % der Fälle zum Tod. Als ihr Erreger gilt Plasmodium falciparum.
• Malaria quotidiana: Diese Malariaerkrankung wird durch Plasmodium knowlesi hervorgerufen und kommt nur in Südostasien vor, wo der Erreger Affen als Reservoirwirte nutzt. Sie ist durch tägliche Fieberschübe gekennzeichnet.

Keine eigene Malariaform ist die so genannte Flughafenmalaria, die wegen ihrer besonderen Ätiologie einen eigenen Namen erhalten hat.

Die Krankheit beginnt mit plötzlich hohem Fieber, begleitet von Schüttelfrost, Schweißausbrüchen, starken Kopf- und Gliederschmerzen, gelegentlich auch Durchfall. Diese Symptome können allerdings auch bei einer Grippe oder anderen Infektionskrankheiten auftreten, sodass erst die periodisch auftretenden Fieberschübe einen Hinweis auf die Erkrankung geben. Dieses Symptom kann allerdings nur zu Diagnosezwecken bei der Malaria tertiana und Malaria quartana helfen, da bei der Malaria tropica die Fieberschübe unregelmäßig sind.

• Nur 1 bis 5 % der Erythrozyten sind parasitär befallen
• Initial grippeähnliche Symptome (Cave!: Häufiger Grund für eine Fehldiagnose)
• Starke Kopfschmerzen
• Untypisches Fieber (nur selten wie im Lehrbuch)
• Symptome einer Bronchitis
• Bauchschmerzen
• Diarrhoe
• Ikterus
• Schüttelfrost
• Splenomegalie (ab 2. Woche)

• Über 5 % Erythrozyten sind befallen
• Bewusstseinstrübung
• Krampfanfälle (zerebrale Malaria)
• normozytäre Anämie (Hämolyse)
• Niereninsuffizienz
• Hypoglykämie
• Disseminierte intravasale Koagulopathie
• Schock
• Lungenödem
• Hyperpyrexie
• Hämoglobinurie

Nach einer Infektion bei vorheriger Einnahme einer Prophylaxe sind aberrante Verläufe möglich. Rezidive können noch Jahre nach einer Erstinfektion auftreten.

Bei allen Rückkehrern aus den Tropen ist bei fieberhaften Erkrankungen Malaria die erste Verdachtsdiagnose. Wegweisend ist die Reiseanamnese und die Frage nach Einhaltung der Malariaprophylaxe (siehe unten). Einschränkende Angaben wie der Hinweis, in Großstädten oder Feriendomizilen komme in dem bereisten Land keine Malaria vor, sind unzuverlässig.^[3]

Eine sichere Diagnose bietet allein der mikroskopische Nachweis von Erregern im Blut (Goldstandard). Dabei dient der Dicke Tropfen zur allgemeinen Verifikation einer Malaria, und im Anschluss erlaubt erst der dünne Blutausstrich die Diagnose der speziellen Form der Malaria durch die Identifikation des Erregers, die nur in fixierten und intakten Erythrozyten möglich ist.

• Plasmodium falciparum: Häufig findet sich bei Plasmodium falciparum ein Mehrfachbefall der Erythrozyten mit randständigen Ringformen (junge Trophozoiten). Typischerweise befinden sich keine älteren Trophozoiten im peripheren Blut, es sei denn, der Patient macht derzeit eine schwere Infektion durch. Ein weiteres charakteristisches Merkmal für Plasmodium falciparum sind die bananenförmigen Mikro- und Makrogametozyten. Gelegentlich findet sich eine Maurer'sche Fleckung.
• Plasmodium vivax: Hier sind die Erythrozyten vergrößert und hypochrom, außerdem findet selten ein Mehrfachbefall mit Plasmodium vivax statt. Zusätzlich ist im Zytoplasma der Erythrozyten eine Schüffnersche Tüpfelung zu finden.
• Plasmodium ovale: Wenn Erythrozyten von Plasmodium ovale befallen sind, sind sie vergrößert und zusätzlich mehr oder weniger stark deformiert. Durch die Deformation sehen die Erythrozyten aus wie "Sternschnuppen". In der Regel liegt bei einer Infektion mit Plasmodium ovale kein Mehrfachbefall vor. Ein weiteres wichtiges Merkmal, um Plasmodium ovale zu erkennen, ist die hohe Anzahl von Erythrozyten mit Schüffnerscher Tüpfelung im Zytoplasma.
• Plasmodium malariae: Beim Befall mit Plasmodium malariae bleiben die Erythrozyten normozytär. Auch hier ist ein Mehrfachbefall von Erythrozyten unwahrscheinlich. Typisch ist, dass sich Schizonten zeigen, die 6-12 Merozoiten in sich haben. Diese Merozoiten lagern sich manchmal rosettenförmig aneinander, was der Form eines "Gänseblümchens" ähnelt.

Wegen ihrer schnellen Verfügbarkeit sind auch Antigen-sensible, immunchromatografische Schnelltests weit verbreitet. Die Testung wird meist mit Blut vorgenommen, es ist aber seit 2015 auch ein Urintest (Urine Malaria Test, UMT) verfügbar, dessen Sensitivität in Studien mit ca. 83–93 % angegeben wird und damit etwas unter der laborbasierter Antigen-Schnelltests aus Blut liegt.^[4] Dabei ist zu beachten, dass bei einem positiven Befund meist die unverzügliche Therapie mit entsprechenden Medikamenten (s.u.) angezeigt ist. Ein negatives Ergebnis jedoch verlangt weiterhin nach einer mikroskopischen Untersuchung eines Blutausstrichs, da die "Rapid Tests" in ihrer Sensitivität eingeschränkt sind und falsch negative Befunde liefern können.

Der Antikörpernachweis ist nicht für die Akutdiagnostik geeignet, da in den ersten zwei Wochen der Infektion die Antikörper i.d.R. negativ sind. Danach ist ein Titeranstieg zu erwarten. Zur Bestimmung der Antikörper wird 1 ml EDTA-Plasma oder Serum benötigt. Die Normwerte liegen methodenabhängig für IgG-Titer ≤ 1:40 und für IgM-Titer ≤ 1:20. Hohe IgG-Titer und/oder nachweisbare IgM-Titer sind verdächtig auf eine frische Infektion.

Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.

Im Gegensatz zum mikroskopischen Nachweis ist der Test auch in der Phase ohne Parasitämie positiv. Kreuzreaktionen zwischen den Antikörpern der verschiedenen Spezies sind üblich, daher ist eine Speziesdiagnose nur mikroskopisch oder per PCR möglich.

Bei negativem Befund und weiter bestehendem klinischen bzw. anamnestischen Verdacht sollte die Blutentnahme eventuell mehrmals (während des Fieberanstiegs) wiederholt werden. Eine ungünstige Abnahmezeit, eine Antibiotikatherapie und/oder eine vorausgegangene Malariaprophylaxe können die Diagnose aufgrund der in solchen Fällen geringen Zahl von Plasmodien im Blut erschweren. Um falsch negative Befunde zu vermeiden, sollte grundsätzlich eine Untersuchung auf Malariaantikörper angeschlossen werden. In seltenen Fällen kann auch ohne entsprechende Reiseanamnese eine Malaria auftreten (z.B. "Flughafen-Malaria"). Ein nicht auszuräumender klinischer bzw. anamnestischer Verdacht auf eine Malaria – insbesondere bei Verdacht auf komplizierten Verlauf – muss ggf. auch bei negativem Plasmodiennachweis und negativem Antikörpernachweis therapiert werden. Bei verzögerter Therapie hat die Malaria tropica eine hohe Letalität. Im Zweifel sollte immer Rücksprache mit einem Tropeninstitut gehalten werden.

Wenn die Diagnose Malaria gestellt wird, muss umgehend eine medikamentöse Behandlung durchgeführt werden, die in der Regel stationär erfolgt.^[5] Bei der Malariatherapie unterscheidet man dabei zwei Behandlungsansätze:

• Radikale Heilung ("radical cure"): Vollständige Elimination der Erreger, incl. ruhender Plasmodien-Stadien (Hypnozoiten)
• Klinische Heilung ("clinical cure"): Symptombeseitigung ohne vollständige Elimination der Erreger

Zu den bei Malaria eingesetzten Medikamenten zählen u.a.:

• Artemisinin-Derivate
  • Arteether
  • Artemether
  • Artesunat
• Arylaminoalkohole
  • Chinin
  • Chinidin
  • Halofantrin
  • Lumefantrin
  • Mefloquin
• 4-Aminochinoline
  • Chloroquin
  • Amodiaquin
• 8-Aminochinoline
  • Primaquin
  • Tafenoquin
• Diaminopyrimidine
  • Pyrimethamin
• Biguanide
  • Proguanil
• Antibiotika
  • Doxycyclin
• Sonstige
  • Atovaquon

In vielen Malariagebieten haben sich Resistenzen gegen häufig eingesetzte Medikamente wie z.B. Chloroquin gebildet. Diese Chemotherapeutika bleiben dann wirkungslos. Bei den neueren Malaria-Medikamenten werden aus diesem Grund häufig zwei unterschiedliche Wirkstoffe miteinander kombiniert, z.B. Artemether-Lumefantrin oder Artesunat-Amodiaquin.

Unbehandelt verläuft die Malaria tropica in etwa 30 % der Fälle tödlich, insbesondere bei zerebraler Beteiligung, schwerer Anämie oder Organversagen. Bei rechtzeitiger, leitliniengerechter Therapie ist die Prognose dagegen gut. Entscheidend für den Verlauf sind eine frühzeitige Diagnosestellung, vor allem bei untypischer oder verzögerter Symptomatik, sowie der rasche Beginn einer wirksamen antiparasitären Therapie. Malaria tertiana und Malaria quartana verlaufen in aller Regel deutlich milder und nur selten tödlich.

Es gibt weiterhin keinen hundertprozentigen Schutz vor einer Malariaerkrankung, jedoch stehen seit 2021 erstmals zugelassene Impfstoffe als zusätzliche Präventionssäule zur Verfügung (siehe Immunisierung).

Bei einer Reise in ein malariagefährdetes Gebiet ist die Einnahme von Malaria-Medikamenten die Methode der Wahl. Die Auswahl des geeigneten Medikaments ist dabei abhängig von der vorherrschenden Art und der lokalen Resistenzsituation der Erreger. Das früher als Standardmedikament eingesetzte Chloroquin ist z.B. überall dort, wo heute Plasmodium falciparum dominiert, weitgehend wirkungslos. Gleiches gilt in Gebieten mit Multiresistenz für Mefloquin. Alternativ kann die Kombination Proguanil/Atovaquon sowie off label Doxycyclin eingesetzt werden. Doxycyclin ist in Deutschland für die Malariaprophylaxe weiterhin nicht offiziell zugelassen, obwohl es von der DTG seit Jahren empfohlen wird. Je nach Art und Dauer der Reise kommt eine medikamentöse Chemoprophylaxe über die gesamte Länge des Aufenthalts und/oder die Mitnahme einer Stand-by-Medikation für Notfälle in Betracht. Einzelheiten und Dauer der Einnahme können den Fachinformationen und den Empfehlungen der tropenmedizinischen Institute entnommen werden.

Eine Verminderung des Infektionsrisikos kann durch Maßnahmen erreicht werden, die vor Mückenstichen schützen. Sie werden unter dem Begriff Expositionsprophylaxe zusammengefasst. Dazu zählen in erster Linie Insektenschutzmittel (Repellents). Zusätzlich werden Moskitonetze empfohlen. In den Abend- und Nachtstunden kann das Tragen von heller Kleidung, die Arme und Beine bedeckt, das Risiko von Stichen deutlich verringern.

Seit 2021 stehen erstmals von der WHO empfohlene Impfstoffe gegen Malaria zur Verfügung. Die WHO empfahl im April 2021 den Impfstoff RTS,S/AS01 (Mosquirix) zur breiten Anwendung bei Kindern in Regionen mit moderater bis hoher Plasmodium-falciparum-Transmission; die EMA hatte bereits 2015 eine positive wissenschaftliche Stellungnahme zu diesem Impfstoff abgegeben.^[6] Im Oktober 2023 sprach die WHO eine zweite Impfstoffempfehlung für R21/Matrix-M aus. Der Impfstoff wurde im Dezember 2023 von der WHO präqualifiziert.^[7] Seit Januar 2024 werden beide Impfstoffe im Rahmen regulärer nationaler Impfprogramme eingesetzt, beginnend mit Kamerun (Januar 2024) und Burkina Faso (Februar 2024). Bis Ende 2024 hatten mindestens 17 Länder in Afrika einen der beiden Impfstoffe in ihr Kinderimpfprogramm aufgenommen, weitere Länder folgen sukzessive.^[8] Beide Vakzine basieren auf rekombinanten Proteinen bzw. DNA-Fragmenten von Plasmodium falciparum und werden als vier Einzeldosen appliziert.

In einer klinischen Studie mit dem Impfstoff RTS,S/AS02A, an der mehr als 2.000 Kinder im Alter zwischen 1 und 4 Jahren teilnahmen, konnte das Risiko von Fieberschüben und die Schwere der Erkrankung signifikant reduziert werden.^[9] Eine weitere doppelblinde Studie aus dem Jahr 2007 mit 214 Kindern in Mosambik zeigte eine 65%ige Reduktion von Malaria-Infektionen nach Impfung mit der Vakzine RTS,S/AS02D.^[10]

R21/Matrix-M wurde von der Oxford University in Zusammenarbeit mit dem Serum Institute of India entwickelt. Das Vakzin zeigte in einer Phase-IIb-Studie 2021 eine 77%ige Wirksamkeit und übertraf damit das von der WHO vorgegebene Ziel von 75 %. In der 2024 abgeschlossenen Phase-III-Studie bestätigte sich eine relevante Schutzwirkung über mehrere Transmissionssaisons.

Über die beiden zugelassenen Impfstoffe hinaus wird an weiteren Ansätzen geforscht, etwa an gentechnisch veränderten Viren, die das Plasmodium falciparum antigen upregulated in infective sporozoites 3 (PfUIS3) enthalten. Aufgrund von vielversprechenden Erfolgen in Tierversuchen sehen die daran beteiligten Wissenschaftler diesen Faktor als potentiell interessant für Multiantigen-Impfungen.^[11] Als möglicher Verstärker einer Impfung wird zudem die Gabe von rekombinantem PfSEA-1 diskutiert, einem Protein, das den Erregern das Verlassen der Erythrozyten ermöglicht. Durch Gabe von rekombinantem PfSEA-1 konnte im Tierexperiment die Parasitämie und die Spätmortalität bei einer Infektion mit Plasmodium falciparum deutlich reduziert werden.^[12]

Bewohner in Endemiegebieten erwerben im Verlauf mehrerer Jahre eine Teilimmunität, die ein abgeschwächtes Krankheitsbild bewirkt, nicht jedoch die Infektion verhindert. Angeborene Schutzfaktoren sind zum Beispiel:

• Genetisch bedingte Hämoglobinopathien. Die Hämoglobinopathien schützen durch verminderte Erythrozytenresistenz vor massiven Parasitämien und vermindern die Letalität:
  • Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase-Mangel
  • Thalassämie (insbesondere alpha-Thalassämie)^[13]
  • Sichelzellanämie
• Fehlendes Duffy-Antigen (Schutz gegen P. vivax)

Seit den 1950er-Jahren wird versucht, die übertragenden Anopheles-Mücken in den Endemiegebieten mit DDT und anderen Insektiziden zu dezimieren. Der Erfolg dieser Maßnahmen wird ebenso kontrovers diskutiert wie die potentielle Umweltbelastung durch die breitflächige Ausbringung dieser Substanzen. Andere Ansätze der Vektorkontrolle basieren auf Pilzen, mit denen die Mücken infiziert werden können. Dazu zählen u.a. Beauveria bassiana und Metarhizium anisopliae. Diese Erreger sind für den Menschen ungefährlich und können ggf. zu einer biologisch verträglicheren Kontrolle der Malaria-Überträger eingesetzt werden.

Seit Juli 2023 unterliegt die Malaria der namentlichen Meldepflicht nach § 7 Abs. 1 Infektionsschutzgesetz (IfSG) an das zuständige Gesundheitsamt (zuvor nichtnamentliche Meldepflicht nach § 7 Abs. 3 IfSG direkt an das RKI).^[14]

ICD-10-Codes:

• B50.-: Malaria tropica durch Plasmodium falciparum
  • B50.0: Malaria tropica mit zerebralen Komplikationen
  • B50.8: Sonstige schwere Formen oder Komplikationen der Malaria tropica
  • B50.9: Malaria tropica, nicht näher bezeichnet
• B51.-: Malaria tertiana durch Plasmodium vivax
  • B51.0: Malaria tertiana mit Milzruptur
  • B51.8: Malaria tertiana mit sonstigen Komplikationen
  • B51.9: Malaria tertiana ohne Komplikation
• B52.-: Malaria quartana durch Plasmodium malariae
  • B52.0: Malaria quartana mit Nephropathie
  • B52.8: Malaria quartana mit sonstigen Komplikationen
  • B52.9: Malaria quartana ohne Komplikation
• B53.-: Sonstige parasitologisch bestätigte Malaria
  • B53.0: Malaria durch Plasmodium ovale
  • B53.1: Malaria durch Affen-Plasmodien
  • B53.8: Sonstige parasitologisch bestätigte Malaria, anderenorts nicht klassifiziert
• B54: Malaria, nicht näher bezeichnet

• Robert-Koch-Institut
• Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin
• Fit for Travel
• WHO: World malaria report 2024

• Bildquelle für Flexikon-Quiz: © Andrea Piacquadio / Pexels