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Hämoglobinopathie

1 Definition

Als Hämoglobinopathien bezeichnet man Erkrankungen, die durch eine gestörte Struktur, Funktion oder Bildung des Blutfarbstoffs Hämoglobin entstehen.

2 Biochemie

Hämoglobin ist ein Tetramer aus 4 Globinketten. Dabei liegen zwei β-Ketten mit je 147 Aminosäuren und zwei α-Ketten mit je 142 Aminosäuren vor. Bei Erwachsenen überwiegt Hämoglobin A (α2β2). In der Fetalphase kommt insbesondere das Hämoglobin F vor, das aus zwei α- und zwei γ-Ketten besteht. Jede Globinkette bindet ein Häm, das aus einem Protoporphyrin IX-Ring besteht, der ein zweiwertiges Eisen bindet. Jedes Häm bindet ein Sauerstoffmolekül, ein Hämoglobinmolekül kann entsprechend vier Sauerstoffmoleküle aufnehmen. Die hydrophilen Aminosäuren der Moleküloberfläche und die hydrophoben Aminosäuren im Inneren sind entscheidend für die Löslichkeit und die reversible Sauerstoffbindung.

3 Einteilung

Hämoglobinopathien lassen sich in angeborene und erworbene Formen unterteilen. Bei den angeborenen Hämoglobinopathien fehlen durch genetische Defekte in einer der beteiligten Peptidketten meist eine oder mehrere Aminosäuren, was die Funktion oder die Menge des gebildeten Hämoglobins beeinträchtigt. Bei erworbenen Formen sind meist Vergiftungen oder Medikamente auslösend.

3.1 Angeborene Hämoglobinopathien

3.1.1 Strukturelle Hämoglobinopathien

Strukturelle Hämoglobinopathien entstehen, wenn Mutationen die Aminosäuresequenz einer Globinkette modifizieren und somit zu einer veränderten Funktion oder zu veränderten physikalischen und chemischen Eigenschaften führen. Nach funktionellen Gesichtspunkten werden sie eingeteilt in:

3.1.2 Thalassämien

Thalassämien entstehen durch Mutationen, die zur defekten Synthese der Globin-mRNA führen. Unterschieden werden:

3.1.3 Thalassämische Hämoglobinvarianten

Thalassämische Hämoglobinvarianten vereinen Charakteristika der Thalassämie mit Eigenschaften der strukturellen Hämoglobinopathien. Dazu zählen:

3.1.4 Hereditäre Persistenz fetalen Hämoglobins

Die hereditäre Persistenz fetalen Hämoglobins (HPFH) bezeichnet das Vorkommen von persistierend hohen HbF-Spiegel bei Erwachsenen.

3.2 Erworbene Hämoglobinopathien

Zu den erworbenen Hämoglobinopathien gehören Modifikationen des Hämoglobinmoleküls durch Toxine (Methämoglobinämie, Sulfhämoglobinämie), Carboxyhämoglobin, HbH bei Erythroleukämie, ein erhöhtes HbF bei erythropoetischem Stress und myelodysplastischem Syndrom sowie die α-Thalassämie bei myeloproliferativen Neoplasien.

4 Epidemiologie

Hämoglobinopathien kommen gehäuft in Gebieten mit endemischer Malaria vor. Dies spiegelt einen Selektionsvorteil wider, der auf einer weniger aufnahmebereiten Umgebung für die intraerythrozytären Stadien im Zyklus der Parasiten beruht.

Thalassämien sind die weltweit häufigsten genetischen Erkrankungen und betreffen fast 200 Millionen Menschen. Die Sichelzellanämie ist die häufigste strukturelle Hämoglobinopathie.

5 Genetik

Die Hämoglobine werden in zwei Gruppen von Genen kodiert. Die Gene der α-Globine befinden sich auf Chromosom 16. Sie bestehen aus zwei α-Globingenen und einer Kopie des ζ-Gens. Die β-Gene und ihre Homologe befinden sich auf Chromosom 11. Sie bestehen aus einem einzelnen ε-Gen, aus den Gγ- und Aγ-Genen für das fetale Globin sowie aus den adulten δ- und β-Genen.

Hämoglobinopathien werden autosomal-kodominant vererbt. Heterozygote, die von jedem Elternteil ein anderes mutiertes Allel erben, besitzen kombinierte Anomalien. Mutationen der α-Kette rufen Anomalien im HbA, HbA2 und HbF vor. Sie sind immer symptomatisch, da eine normale Funktion des α-Globingens erforderlich ist. Personen mit einem Defekt im β-Globingen sind meist bis zum Lebensalter von 3 bis 9 Monaten asymptomatisch. Nach diesem Zeitpunkt ersetzt HbA weitgehend HbF.

6 Klinik

Die klinische Bedeutung eines Hb-Defekts kann sehr unterschiedlich sein - je nach Erbgang (Dominanz, Homozygotie, Heterozygotie) und Lokalisation des Defekts (in der Peptidkette). Das Spektrum reicht von asymptomatischen Laboranomalien bis zum Tod in utero. Hämoglobinopathien können klinisch als hämolytische Anämie auffällig werden sowie zur Polyzythämie oder peripheren Zyanose führen.

7 Diagnostik

Die Diagnose wird durch eine detaillierte Anamnese sowie auf der Grundlage der klinischen Symptome, Morphologie des Blutausstrichs und Ergebnisse des Blutbilds gestellt. Eine exakte Charakterisierung erfolgt durch eine Hämoglobinelektrophorese oder Chromatographie.

Einige Varianten können elektrophoretisch nicht detektiert werden, sodass z.B. eine Massenspektroskopie notwendig ist. Eine komplette Sequenzierung der Aminosäuresequenz ist in einigen Laboren möglich. Je nach klinischer Situationen müssen zusätzlich Funktionsprüfungen auf Sichelzellbildung, Löslichkeit oder Sauerstoffaffinität durchgeführt werden. Instabile Hämoglobine werden durch Präzipitation in Isopropanol oder nach Erhitzen auf 50 °C entdeckt. Spektrophotometrisch kann der Anteil an Carboxyhämoglobin und Methämoglobin analysiert werden.

8 Therapie

Zur symptomatischen Therapie zählt die Vermeidung von Sauerstoffmangel-Zuständen sowie von Exsikkose und Infektionen. Bei Bedarf erfolgen Sauerstoffgabe, Infusionen, ggf. auch Analgetika), des weiteren können Bluttransfusionen (z.B. bei aplastischer Krise) zum Einsatz kommen.

Als kausale Therapie bietet sich in bestimmten Fällen eine Gentherapie oder eine allogene Knochenmarktransplantation bzw. Stammzelltransplantation als Option an.

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Fachgebiete: Hämatologie

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