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Beta-Thalassämie

1 Definition

Als Beta-Thalassämie bezeichnet man eine autosomal-rezessiv vererbbare Synthesestörung der Beta-Ketten des Proteinanteils (Globin) im Hämoglobin. Die Erkrankung gehört zu den Hämoglobinopathien.

2 Genetik

Ursächlich ist eine Mutation im ß-Globin-Gen (HBB), das auf dem kurzen Arm von Chromosom 11 lokalisiert ist. Es existieren mehr als 200 unterschiedliche genetische Varianten, von denen die meisten Punktmutationen sind. Deletionen kommen nur selten vor. Weiterhin existieren thalassämische Hämoglobinvarianten, die phänotypisch das Bild einer Thalassämie hervorrufen können (z.B. Hämoglobin Lepore, HbE-Krankheit).

Je nach den Auswirkungen der Mutation auf die Produktion von β-Globin-Ketten unterscheidet man drei Klassen von Mutationen:

  • β0: keine Produktion von β-Globin-Ketten
  • β+: deutlich verringerte Produktion von β-Globin-Ketten
  • β++: moderat verringerte Produktion von β-Globin-Ketten

Daraus ergeben sich folgende mögliche Genotypen mit entsprechendem Phänotyp:

Genotyp Allele Phänotyp
β / β normal homozygot gesund
β / β0 heterozygot β-Thalassaemia minor
β / β+ oder β++ heterozygot β-Thalassaemia minor (mild oder inapparent)
β0 / β0 homozygot  β-Thalassaemia major
β+ / β0 komplex heterozygot meist β-Thalassaemia major
β+ / β+ oder β++ homozygot oder komplex heterozygot β-Thalassaemia major oder Thalassaemia intermedia

Heterozygote Träger der Mutation (ein Allel des ß-Globin-Gens betroffen) zeigen demnach eine mildere Verlaufsform (ß-Thalassämia minor) als homozygote Träger (ß-Thalassämia major; beide Allele des ß-Globin-Gens betroffen). Schwere Formen werden gelegentlich auch als "Cooley-Anämie" bezeichnet (nach der Erstbeschreibung durch Thomas Cooley 1925).

3 Epidemiologie

Die β-Thalassämie ist die häufigste Form der Thalassämie und damit auch die am weitetesten verbreitete Hämoglobinopathie. Sie ist vor allem im Mittelmeerraum beheimatet, u.a. in Griechenland, in der Türkei und in Süditalien sowie auf den Mittelmeerinseln Malta, Zypern, Kreta, Sardinien, Korsika und Sizilien. Darüber hinaus findet man die Genmutation in Nordafrika, im Nahen Osten, in Indien und in Südostasien. Die weltweit höchste Konzentration an Carriern lebt auf den Malediven.

4 Verlaufsformen

4.1 ß-Thalassaemia minor

Die milde Verlaufsform der Beta-Thalassämie imponiert als hypochrome mikrozytäre Anämie. Obwohl diese klinisch stumm bleiben kann, können anämieassoziierte Symptome (z.B. Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen) auftreten.[1][2] Desweiteren haben betroffene Frauen in der Schwangerschaft ein höheres Risiko, eine ausgeprägte Schwangerschaftsanämie zu entwickeln.[3] Die Hämoglobinwerte liegen bei Frauen zwischen 9 und 13 g/dl, bei Männern zwischen 10 und 15 g/dl.

4.2 ß-Thalassaemia intermedia

Als intermediäre Thalassämie werden mittelschwere Krankheitsverläufe eingeordnet, bei denen a priori keine Notwendigkeit für eine dauerhafte Transfusionstherapie besteht. Genetisch liegt meist eine homozygote oder komplex heterozygote Allelkonstellation vor. Das klinische Bild ist sehr variabel. Die Patienten können bis ins Erwachsenenalter asymptomatisch sein. Die Hämoglobinwerte liegen etwa zwischen 8-10 g/dl.

4.3 ß-Thalassaemia major

Die ß-Thalassaemia major führt wenige Monate nach der Geburt - durch den Austausch von HbF zu HbA0 - zu einer klinisch manifesten Symptomatik. Durch die verminderte Synthese von ß-Globinketten kommt es zu einer relativen Zunahme der Alpha-Globinketten. Diese führen über die Bildung unlöslicher Präzipitate und toxischer Einschlusskörperchen zum Untergang der Erythroblasten im Knochenmark. Die wenigen, sich entwickelnden Erythrozyten sind ebenfalls mit Einschlusskörperchen beladen und werden frühzeitig in der Milz abgebaut. Folglich entsteht eine schwere hämolytische Anämie mit kompensatorischem Anstieg der Erythropoetinspiegel und erythroider Hyperplasie. Da die Erythropoese jedoch ineffektiv ist, persistiert die Anämie. Im Verlauf kommt es zur massiven extramedullären Blutbildung in der Leber und Milz. Die Hämoglobinwerte liegen unter 7 g/dl.

5 Symptome

Bei allen drei Verlaufsformen entsteht eine hypochrome, mikrozytäre, hämolytische Anämie. Je nach Schweregrad sind folgende Symptome wie bei anderen Anämieformen möglich:

Eine schwere Hämolyse verursacht weiterhin eine Hepatosplenomegalie, Ulzerationen der Beine, Gallensteine, einen Ikterus sowie eine Herzinsuffizienz.

Bei schweren Verlaufsformen entsteht in Folge der massiven Expansion des Knochenmarks eine Störung des Wachstums und der Skelettbildung. Die Kinder entwickeln eine typische Gesichtsform (Facies thalassaemica) aufgrund einer Knochenmarkhyperplasie im Kieferknochen und Os frontale. Eine Verdünnung der Kortikalis führt zu gehäuften Frakturen der Röhrenknochen und Wirbelkörper. Durch den erhöhten Zellumsatz werden steigt auch der Grundumsatz, sodass eine Verschlechterung des Ernährungszustands, eine verstärkte Infektanfälligkeit und endokrine Störungen die Folge sind.

6 Diagnostik

6.1 Basisdiagnostik

Neben einer ausführlichen Anamnese und einer körperlichen Untersuchung (incl. palpatorischer und sonographischer Beurteilung der Milz und Leber) basiert die Basisdiagnostik vor allem auf Laborparametern:

6.2 Weiterführende Diagnostik

6.3 Algorithmus

Der Verdacht einer schweren Beta-Thalassämie ergibt sich bei Kindern aus dem Mittelmeerraum mit einer ausgeprägten hypochromen, mikrozytären Anämie und ausgeprägten Symptomen (z.B. Hepatosplenomegalie, Ikterus). Eine Hämoglobinanalyse mit anschließender Genanalyse kann den Verdacht bestätigen. Dabei ist ein HbF-Anteil von 10 bis 80 % hinweisend für die Thalassaemia major.

Bei Kindern und Jugendlichen aus dem Mittelmeerraum mit milder bis mittelschwerer Anämie und Symptomatik zeigt eine pathologische Hämoglobinanalyse mit einem HbF-Anteil unter 10 % und HbA2-Anteil über 3 % eine Thalassaemia minor an. Bei einem HbF-Anteil über 10 % sollte eine Genanalyse den Verdacht einer Thalassaemia intermedia bestätigen.

Bei Erwachsenen mit nur subtilen Symptomen und einer geringen hypochromen mikrozytären Anämie sollte primär ein Eisenmangel ausgeschlossen werden. Neben Bestimmung von Serumferritin und der Transferrinsättigung kann auch der Mentzer-Index hilfreich sein. Anschließend kann eine Hämoglobinanalyse mit einem HbA2-Anteil über 3,5 % eine Thalassaemia minor bestätigen.

7 Therapie

7.1 Symptomatische Therapie

Eine β-Thalassaemia minor bedarf keiner Therapie. Bei anderen Verlaufsformen erfolgt je nach Hämoglobinkonzentration und Symptomen die konventionelle Behandlung durch ein langfristiges, Transfusionprogramm mit Erythrozytenkonzentraten. Sie verbessert den Sauerstofftransport und hemmt die exzessive, ineffektive Erythropoese. Dies führt zwar zur Lebensverlängerung, jedoch auch unvermeidlich zur Eisenüberladung. Trotz Chelattherapie mit Eisenkomplexbildnern (Desferrioxamin, Deferipron, Deferasirox) trägt die Siderose aufgrund von kardialen und hepatischen Komplikationen entscheidend zur Morbidität und Mortalität bei. Weitere Medikamente zur Behandlung der Eisenüberladung (z.B. Hepcidinmimetika) befinden sich zur Zeit (2019) in der klinischen Forschung.

Unter bestimmten Indikationen kommen weiterhin eine Splenektomie sowie eine Cholezystektomie in Frage. Weiterhin kann Hydroxycarbamid die Bildung von HbF induzieren. Dies müsste grundsätzlich zur Besserung der Symptomatik führen, jedoch war die Anwendung bei β-Thalassämie bisher nicht erfolgreich. Andere HbF-induzierende Mechanismen (z.B. KLF1-, BCL11A-Inhibition) werden aktuell (2019) erforscht.

7.2 Kausale Therapie

7.2.1 Stammzelltransplantation

Bei Patienten mit β-Thalassaemia major ist eine allogene Stammzelltransplantation bei passendem, HLA-identem Spender die Therapie der Wahl. Die krankheitsfreien Überlebensraten nach 5 Jahren liegen heute bei über 80 Prozent, die Gesamtüberlebensraten bei über 90 %.[4] Experimentelle Ansätze mit haploidentischen Spendern, Mismatch-Transplantation oder Nabelschnurblut nicht-verwandter Spender existieren bereits (2019).

7.2.2 Gentherapie

Seit Mai 2019 ist eine Gentherapie (Zynteglo®) zur Behandlung der Beta-Thalassämie verfügbar. Dabei werden dem Patienten autologe hämatopoetische Stammzellen entnommen, die man in vitro mit Hilfe eines Lentivirus genetisch verändert. Der Lentivirus schleust ein modifiziertes Beta-Globin (βA-T87Q-Globin) in die Zellen ein. Anschließend werden die Zellen reinfundiert und siedeln sich im Knochenmark an. Der Patient ist nach gelungener Therapie wieder in der Lage, funktionelles Hämoglobin zu bilden.

8 Weblinks

9 Quellen

  1. Premawardhena A, Arambepola M, Katugaha N, Weatherall DJ 2008. Is the β thalassaemia trait of clinical importance? Br J Haematol 141: 407–410 PMID 18341640
  2. Nienhuis AW, Nathan DG. Pathophysiology and clinical manifestations of the β-thalassemias. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2:a011726. PMID 23209183
  3. White JM, Richards R, Byrne M, Buchanan T, White YS, Jelenski G 1985. Thalassemia trait and pregnancy. J Clin Pathol 38: 810–817 PMID 4019802
  4. La Nasa G et al. Unrelated Bone Marrow Transplantation for β‐Thalassemia Patients: The Experience of the Italian Bone Marrow Transplant Group, Annals of the New York Academy of SciencesVolume 1054, Issue 1, abgerufen am 30.07.2019

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