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Hämoglobinsynthese

1 Definition

Unter der Hämoglobinsynthese fasst man die biochemischen Reaktionen zusammen, die zur Synthese des Blutfarbstoffs Hämoglobins führen.

2 Hintergrund

Die Hämoglobinsynthese findet primär in den Proerythroblasten und Erythroblasten statt. Die beiden Hauptkomponenten, Häm und die mit ihm verbundene Globinkette, werden getrennt voneinander synthetisiert. Die Hämsynthese folgt einem komplizierten Stoffwechselweg über mehrere Zwischenschritte, die teilweise im Zytoplasma, teilweise in den Mitochondrien stattfinden. Die Globinketten werden wie andere Proteine an den Ribosomen synthetisiert.

3 Ablauf

Zunächst kommt es zur Pyridoxalphosphat-abhängigen Reaktion von Glycin und Succinyl-CoA zu alpha-Amino-beta-Adipinsäure, welche zu delta-Aminolävulinsäure decarboxyliert. Katalysiert wird diese Reaktion durch die δ-Aminolävulinatsynthase (ALAS).

Es folgt die Kondensation von zwei Molekülen delta-Aminolävulinsäure zu Porphobilinogen. Das benötigte Enzym ist die δ-Aminolävulinsäuredehydratase (ALAD).

Danach reagieren vier Moleküle Porphobilinogen zu Hydroxymethylbilan, wobei es zur Abspaltung von Ammoniak kommt. Das Enzym Uroporphyrinogen-I-Synthetase katalysiert diese Reaktion. Das Hydroxymethylbilan kann entweder in Uroporphyrinogen I umgewandelt werden oder durch die Uroporphyrinogen-III-Cosynthase zu Uroporphyrinogen III reagieren.

Durch die Uroporphyrinogen-Decarboxylase wird das Uroporphyrinogen III zu Koproporphyrinogen III. Im Mitochondrium wird dieses zu Protoporphyrinogen decarboxyliert und dehydriert. Katalysiert werden diese Reaktionen durch die Koproporphyrinogenoxidase.

Das Enzym Protoporphyrinogenoxidase katalysiert die Dehydrierung des Protoporphyrinogen zu Protoporphyrin. Dann folgt der Einbau von einem Eisen-II-Ion durch die Ferrochelatase, so dass Häm entsteht.

Häm wird im Zytoplasma an die Globin-Ketten gebunden. Jeweils 2 α- und β-Ketten lagern sich beim HbA1 als Tetramer zu Hämoglobin zusammen, das insgesamt 4 Häm-Gruppen enthält. Je nach Globin-Untereinheiten unterscheidet man die beiden adulten Hämoglobine HbA1 und HbA2 vom fetalen Hämoglobin (HbF), dem embryonalen Hämoglobin und den verschiedenen pathologischen Hämoglobin-Varianten.

4 Regulation

Die Regulation des Schrittmacherenzyms, der δ-Aminolävulinatsynthase, unterscheidet sich je nach Isoenzym. Dadurch wird die Hämoglobinsynthese in verschiedenen Zellen anders reguliert.

4.1 Regulation der δ-Aminolävulinatsynthase 1

Dieses Enzym befindet sich in fast jeder Körperzelle, wird jedoch verstärkt in der Leber exprimiert. Die Regulation erfolgt über eine Rückkoppelungshemmung der δ-Aminolävulinsäuresynthase 1 (ALAS1) über verschiedene Mechanismen:

  • Die ALAS1 katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Porphyrinbiosynthese. Sie besitzt lediglich eine biologische Halbwertszeit von etwa 30 min. Häm unterdrückt die Transkription des ALAS1-Gens. Bei Hämmangel kann die Enzymkonzentration im Gegenzug auf das fünfzigfache gesteigert werden.[1]
  • Des Weiteren hemmt Häm den Transport des Proenzyms der ALAS1 über die Bindung am sogenannten hämregulatorischen Element.

4.2 Regulation der δ-Aminolävulinatsynthase 2

Die δ-Aminolävulinatsynthase 2 (ALAS2) befindet sich nur in den Zellen der Erythropoese. Die Regulation erfolgt hier über eine Beeinflussung der ALAS2, ebenfalls über mehrere Mechanismen:

4.3 Regulation der Globinsynthese

Die Regulation der Globinketten ist in jedem Gewebe identisch und unabhängig von der δ-Aminolävulinatsynthase. Die Synthese wird auf der Ebene der Translation reguliert, wobei sich die einzelnen Untereinheiten gegenseitig hemmen können. Es finden wiederum zwei unterschiedliche Mechanismen statt:

  • Die Proteinbiosynthese der unterschiedlichen Globinketten wird durch die eIF2α-Kinase 2 blockiert. Dieses Enzym phosphoryliert den Initiationsfaktor eIF2. Dieser ist gleichzeitig ein G-Protein. Im phosphorylierten Zustand wird eIF2 nicht durch den Guaninnukleotid-Austauschfaktor eIF2B erkannt. Folglich kommt es zu keiner Regeneration von GDP-eIF2 – die Translation ist auf der Ebene der Initiation gehemmt. Freies Häm hemmt jedoch die eIF2α-Kinase 1, wodurch die Translation von Globin wieder möglich ist.[2]
  • Ist die Synthese der ß-Kette des Hämoglobins gestört, wird automatisch vermehrt die δ-Kette synthetisiert. Auf diese Weise bildet sich HbA2. Die fertige ß-Kette reguliert über einen hemmenden Mechanismus die Synthese der δ-Kette. Dadurch stellt der Körper eine ausreichende Sauerstoffversorgung bei Genmutationen der einzelnen Untereinheiten sicher. Ein Beispiel hierfür ist die ß-Thalassämie.[3]

5 Umstellung der Hämoglobinsynthese

Der menschliche Körper verfügt im Laufe seiner Entwicklung physiologischerweise über drei große Hämoglobingruppen - die embryonalen Hämoglobine, das fetale Hämoglobin und die adulten Hämoglobine. Diese unterscheiden sich lediglich im Globinteil des Hämoglobins.

Die unterschiedlichen Arten des embryonalen Hämoglobins werden nur in den ersten 8 Wochen im Dottersack gebildet. Das fetale Hämoglobin (HbF) wird ab der 9. Woche in Milz und Leber hergestellt. Die Synthese der adulten Hämoglobine HbA1 und HbA2 beginnt bereits vor der Geburt, wird aber erst in den ersten postnatalen Monaten zum dominierenden Hämoglobin im kindlichen Blut. Fetales und adultes Hämoglobin haben je zwei alpha-Ketten. Die Umstellung erfolgt also nur in den beiden anderen Untereinheiten.

Die Umstellung der Synthese der γ-Kette des HbF zu den ß- bzw. δ-Ketten des HbA bedarf des Transkriptionsfaktors BCL11A.[4] Bei einem gesunden Erwachsenen sind nur noch Spuren des HbF nachweisbar.

6 Klinik

Wird zu wenig Eisen aufgenommen oder sind die Resorption des Eisens oder sein Transport gestört, kann es zu einer Eisenmangelanämie kommen. Ein Eisenmangel führt zu einer verminderten Synthese von Hämoglobin, so dass MCH und MCV erniedrigt sind.

Andere Erkrankungen, die mit einer gestörten Hämoglobinsynthese assoziiert sind, sind u.a. die Thalassämie, die Sichelzellkrankheit und die Porphyrien. Auch viele weitere Anämieformen lassen sich durch eine fehlregulierte oder defekte Hämoglobinsynthese erklären.

7 Quellen

  1. Müller M., Blum H., Petrides P. (2014) Porphyrine – Synthese und Abbau. In: Heinrich P., Müller M., Graeve L. (eds) Löffler/Petrides Biochemie und Pathobiochemie. Springer-Lehrbuch. Springer, Berlin, Heidelberg
  2. Rassow et al., Duale Reihe Biochemie, Georg Thieme Verlag Stuttgart, 4. Auflage
  3. Berg et al., Biochemie, 7. Auflage Springer Spektrum 2012
  4. Sankaran, Menne, Xu, Akie, Lettre: Human fetal hemoglobin expression is regulated by the developmental stage-specific repressor BCL11A. In: Science (New York, N.Y.). Band 322, Nr. 5909, 19. Dezember 2008, ISSN 1095-9203, S. 1839–1842, doi:10.1126/science.1165409, PMID 19056937

Fachgebiete: Biochemie

Diese Seite wurde zuletzt am 27. Februar 2021 um 16:48 Uhr bearbeitet.

Danke für den Hinweis. Wäre aber deutlich produktiver, wenn du da selbst Hand anlegst. Ratschläge sind gut, mithelfen ist besser.
#2 vor 47 Tagen von Dr. Frank Antwerpes (Arzt | Ärztin)
Gast
Der Artikel bedarf beim Punkt 4 „Regulation der Synthese“ aber noch deutlich mehr Arbeit. Es fehlt hier die Unterscheidung der beiden Isoformen der ALAS1 und ALAS2, sowie die Hemmung der eIF2-alpha-Kinase 1 durch Häm, wodurch die Globulin-Untereinheiten translatiert werden können. Außerdem fehlt, dass Häm den Transport der ALAS1 in die Mitos blockieren kann. Bitte ergänzen und erweitern. Dankeschön
#1 vor 47 Tagen von Gast (Student/in der Humanmedizin)

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