Hämoglobinsynthese

Die Hämoglobinsynthese findet primär in den Proerythroblasten und Erythroblasten statt. Die beiden Hauptkomponenten, Häm und die mit ihm verbundene Globinkette, werden getrennt voneinander synthetisiert. Die Hämsynthese folgt einem komplizierten Stoffwechselweg über mehrere Zwischenschritte, die teilweise im Zytoplasma, teilweise in den Mitochondrien stattfinden. Die Globinketten werden wie andere Proteine an den Ribosomen synthetisiert.

Zunächst kommt es zur Pyridoxalphosphat-abhängigen Reaktion von Glycin und Succinyl-CoA zu alpha-Amino-beta-Adipinsäure, welche zu delta-Aminolävulinsäure decarboxyliert. Katalysiert wird diese Reaktion durch die δ-Aminolävulinatsynthase (ALAS).

Es folgt die Kondensation von zwei Molekülen delta-Aminolävulinsäure zu Porphobilinogen. Das benötigte Enzym ist die δ-Aminolävulinsäuredehydratase (ALAD).

Danach reagieren vier Moleküle Porphobilinogen zu Hydroxymethylbilan, wobei es zur Abspaltung von Ammoniak kommt. Das Enzym Uroporphyrinogen-I-Synthetase katalysiert diese Reaktion. Das Hydroxymethylbilan kann entweder in Uroporphyrinogen I umgewandelt werden oder durch die Uroporphyrinogen-III-Cosynthase zu Uroporphyrinogen III reagieren.

Durch die Uroporphyrinogen-Decarboxylase wird das Uroporphyrinogen III zu Koproporphyrinogen III. Im Mitochondrium wird dieses zu Protoporphyrinogen decarboxyliert und dehydriert. Katalysiert werden diese Reaktionen durch die Koproporphyrinogenoxidase.

Das Enzym Protoporphyrinogenoxidase katalysiert die Dehydrierung des Protoporphyrinogen zu Protoporphyrin. Dann folgt der Einbau von einem Eisen-II-Ion durch die Ferrochelatase, so dass Häm entsteht.

Häm wird im Zytoplasma an die Globin-Ketten gebunden. Jeweils 2 α- und β-Ketten lagern sich beim HbA₁ als Tetramer zu Hämoglobin zusammen, das insgesamt 4 Häm-Gruppen enthält. Je nach Globin-Untereinheiten unterscheidet man die beiden adulten Hämoglobine HbA₁ und HbA₂ vom fetalen Hämoglobin (HbF), dem embryonalen Hämoglobin und den verschiedenen pathologischen Hämoglobin-Varianten.

Die Regulation des Schrittmacherenzyms, der δ-Aminolävulinatsynthase, unterscheidet sich je nach Isoenzym. Dadurch wird die Hämoglobinsynthese in verschiedenen Zellen anders reguliert.

Regulation der δ-Aminolävulinatsynthase 1

Dieses Enzym befindet sich in fast jeder Körperzelle, wird jedoch verstärkt in der Leber exprimiert. Die Regulation erfolgt über eine Rückkoppelungshemmung der δ-Aminolävulinsäuresynthase 1 (ALAS1) über verschiedene Mechanismen:

• Die ALAS1 katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Porphyrinbiosynthese. Sie besitzt lediglich eine biologische Halbwertszeit von etwa 30 min. Häm unterdrückt die Transkription des ALAS1-Gens. Bei Hämmangel kann die Enzymkonzentration im Gegenzug auf das fünfzigfache gesteigert werden.^[1]
• Des Weiteren hemmt Häm den Transport des Proenzyms der ALAS1 über die Bindung am sogenannten hämregulatorischen Element.

Regulation der δ-Aminolävulinatsynthase 2

Die δ-Aminolävulinatsynthase 2 (ALAS2) befindet sich nur in den Zellen der Erythropoese. Die Regulation erfolgt hier über eine Beeinflussung der ALAS2, ebenfalls über mehrere Mechanismen:

• Erythropoetin stimuliert die Transkription des ALAS2-Gens über Signaltransduktion. Eine große Rolle spielt hierbei die Trankriptionssteigerung unter Vermittlung des Transkriptionsfaktors GATA-1.
• Im Bereich der mRNA der ALAS2 befindet sich ein sogenanntes eisenregulatorisches Element (IRE), an das bei niedrigen Eisenkonzentrationen in der Zelle das eisenregulatorische Protein (IRP) bindet und damit die Translation der ALAS2-mRNA verhindert. Darüber hinaus wird vermehrt mRNA für den Transferrinrezeptor translatiert, was die Eisenaufnahme in die Erythroblasten fördert. Wenn die Eisenkonzentration in der Zelle wieder steigt, kann das IRP nicht mehr an das IRE binden und die Wechselwirkung entfällt.

Regulation der Globinsynthese

Die Regulation der Globinketten ist in jedem Gewebe identisch und unabhängig von der δ-Aminolävulinatsynthase. Die Synthese wird auf der Ebene der Translation reguliert, wobei sich die einzelnen Untereinheiten gegenseitig hemmen können. Es finden wiederum zwei unterschiedliche Mechanismen statt:

• Die Proteinbiosynthese der unterschiedlichen Globinketten wird durch die eIF2α-Kinase 2 blockiert. Dieses Enzym phosphoryliert den Initiationsfaktor eIF2. Dieser ist gleichzeitig ein G-Protein. Im phosphorylierten Zustand wird eIF2 nicht durch den Guaninnukleotid-Austauschfaktor eIF2B erkannt. Folglich kommt es zu keiner Regeneration von GDP-eIF2 – die Translation ist auf der Ebene der Initiation gehemmt. Freies Häm hemmt jedoch die eIF2α-Kinase 1, wodurch die Translation von Globin wieder möglich ist.^[2]
• Ist die Synthese der ß-Kette des Hämoglobins gestört, wird automatisch vermehrt die δ-Kette synthetisiert. Auf diese Weise bildet sich HbA₂. Die fertige ß-Kette reguliert über einen hemmenden Mechanismus die Synthese der δ-Kette. Dadurch stellt der Körper eine ausreichende Sauerstoffversorgung bei Genmutationen der einzelnen Untereinheiten sicher. Ein Beispiel hierfür ist die ß-Thalassämie.^[3]

Der menschliche Körper verfügt im Laufe seiner Entwicklung physiologischerweise über drei große Hämoglobingruppen - die embryonalen Hämoglobine, das fetale Hämoglobin und die adulten Hämoglobine. Diese unterscheiden sich lediglich im Globinteil des Hämoglobins.

Die unterschiedlichen Arten des embryonalen Hämoglobins werden nur in den ersten 8 Wochen im Dottersack gebildet. Das fetale Hämoglobin (HbF) wird ab der 9. Woche in Milz und Leber hergestellt. Die Synthese der adulten Hämoglobine HbA₁ und HbA₂ beginnt bereits vor der Geburt, wird aber erst in den ersten postnatalen Monaten zum dominierenden Hämoglobin im kindlichen Blut. Fetales und adultes Hämoglobin haben je zwei alpha-Ketten. Die Umstellung erfolgt also nur in den beiden anderen Untereinheiten.

Die Umstellung der Synthese der γ-Kette des HbF zu den ß- bzw. δ-Ketten des HbA bedarf des Transkriptionsfaktors BCL11A.^[4] Bei einem gesunden Erwachsenen sind nur noch Spuren des HbF nachweisbar.

Wird zu wenig Eisen aufgenommen oder sind die Resorption des Eisens oder sein Transport gestört, kann es zu einer Eisenmangelanämie kommen. Ein Eisenmangel führt zu einer verminderten Synthese von Hämoglobin, so dass MCH und MCV erniedrigt sind.

Andere Erkrankungen, die mit einer gestörten Hämoglobinsynthese assoziiert sind, sind u.a. die Thalassämie, die Sichelzellkrankheit und die Porphyrien. Auch viele weitere Anämieformen lassen sich durch eine fehlregulierte oder defekte Hämoglobinsynthese erklären.