Alpha-Thalassämie

1 Definition

Als Alpha-Thalassämie bezeichnet man eine genetisch bedingte Synthesestörung der α-Globinkette des Blutfarbstoffs Hämoglobin. Die Erkrankung gehört zu den Hämoglobinopathien.

• ICD-10-Code: D56.0

2 Genetik

Die Alpha-Ketten werden durch 4 Gene (2 maternale, 2 paternale) des kurzen Arms von Chromosom 16 codiert. Durch nicht homologe Rekombination innerhalb der Meiose kann es zum Verlust (Deletion) eines oder mehrerer α-Globin-Gene kommen. Seltener ist eine Punktmutation die Ursache.

3 Formen

Entsprechend der Anzahl dysfunktioneller oder fehlender α-Globingene unterscheidet man verschiedene Ausprägungsgrade der α-Thalassämie.

3.1 α-Thalassaemia minima (α-Thalassämie-2)

Der Ausfall eines Gens macht sich klinisch nicht bemerkbar (stiller Trägerstatus)

3.2 α-Thalassaemia minor (α-Thalassämie-1)

Sind zwei Gene betroffen resultiert eine leichtgradige hypochrome mikrozytäre Anämie. Genetisch kann eine Cis- von einer Trans-Deletion unterschieden werden:

• Cis-Deletion bzw "α-thal-1 (-/- α/α)": Sehr seltene Heterozygotie für eine Deletion, die beide Gene auf dem gleichen Chromosom betrifft
• Trans-Deletion bzw. "α-thal-2 (-/α -/α)": Deletion der α-Gene auf homologen Chromosomen

3.3 α-Thalassaemia intermedia (HbH-Krankheit)

Nachkommen, die compound-heterozygot für α-Thalassämie-2 und α-Thalassämie-1 sind, haben einen schwereren Phänotyp, da drei Gene betroffen sind und die HbA-Produktion nur ungefähr 30 % des Normalwerts beträgt. Die Feten akkumulieren ungepaarte β-Ketten, die Tetramere bilden. Diese werden als Hämoglobin H (HbH) bezeichnet. Sie bilden Einschlüsse in Erythroblasten und präzipitieren in Erythrozyten zu so genannten Heinz-Körpern. Das führt zu einer mäßig schweren hämolytischen, hypochromen mikrozytären Anämie. Die Erythropoese ist nur leicht beeinträchtigt. Häufig überleben die Patienten bis in das mittlere Erwachsenenalter ohne Transfusionen.

Weiterhin kann eine HbH-Krankheit auch ohne Deletion entstehen, z.B. bei Vorliegen von Hämoglobin Constant Spring. Eine Beeinträchtigung im ATRX-Signalweg kann ebenfalls zur Entstehung von HbH und somit zur α-Thalassämie führen - z.B. bei Patienten mit Myelodysplasie (ATMDS), Erythroleukämie) oder beim ATR-X-Syndrom.

3.4 Hämoglobin-Barts-Krankheit

Eine Homozygotie für die α-Thalassaemia-1-cis-Deletion führt dazu, dass keine α-Globine synthetisiert werden. Ein Überschuss an γ-Globinen führten zu Tetrameren, die als Hämoglobin Barts bezeichnet werden. Dieses pathologische Hämoglobin besitzt eine hohe Sauerstoffaffinität, sodass fast kein Sauerstoff in das fetale Gewebe abgegeben wird. Folglich kommt es zur Asphyxie, Ödemen (Hydrops fetalis), Herzversagen und Tod in utero.

4 Klinik

Je nach Form reicht das Spektrum von asymptomatischen Trägerstatus bis hin zum Tod in utero. Kommt es zum Auftreten einer Anämie, manifestiert sich diese meist mit

• Abgeschlagenheit,
• verminderter Leistungsfähigkeit,
• Müdigkeit,
• Kopfschmerzen,
• Belastungsdyspnoe,
• Tachykardie und
• Schwindel

Bei der HbH-Krankheit zeigen sich darüber hinaus weitere Symptome:

• Splenomegalie, fakultativ mit Hypersplenismus
• Hepatomegalie
• milder Ikterus
• Skelettveränderungen, insbesondere im Gesicht (ähnlich wie bei β-Thalassämie)
• Gallensteine
• sehr selten Hydrops fetalis

Bei der schwersten Form der α-Thalassämie, der Hb-Barts-Krankheit, zeigen sich bereits intrauterin Zeichen einer Herzinsuffizienz, generalisierte Ödeme (Hydrops fetalis), eine ausgeprägte Hepatosplenomegalie sowie ein verzögertes Gehirnwachstum, ein Hydrozephalus, urogenitale und kardiovaskuläre Veränderungen. Weiterhin kann es zur Präeklampsie der Mutter, Poly- oder Oligohydramnion und Frühgeburtlichkeit kommen.

5 Diagnostik

Die Diagnose der Alpha-Thalassämie wird labordiagnostisch anhand

• des Blutbildes (Hämoglobin-Konzentration, MCV, Mentzer-Index)
• der Hämolyseparameter (Haptoglobin, Retikulozytenzahl, indirektes Bilirubin, LDH, Kalium) und
• der Hämoglobinelektrophorese (Nachweis pathologischer Hb-Moleküle)

gestellt.

Darüberhinaus ist ein molekulargenetischer Deletions-Nachweis möglich.

Bei hämolytischen Anämien ist die palpatorische und sonographische Beurteilung der Milz indiziert.

6 Therapie

Die α-Thalassaemia minima und α-Thalassaemia minor bedürfen meist keiner Therapie. Bei der HbH-Krankheit sind meist nur gelegentliche Bluttransfusionen nötig. Eine Eisenüberladung im Verlauf muss dann mit Eisenchelatoren behandelt werden. Bei manifestem Hypersplenismus kommt eine Splenektomie in Frage. Bisher sind nur wenige Fälle von postnatal überlebenden Feten mit Hb-Barts-Krankheit beschrieben.