Reduced Folate Carrier
Synonyme: Folattransporter 1, Folat-Carrier 1, RFC1, SLC19A1
Englisch: Reduced Folate Carrier, RFC, SLC19A1
Definition
Der Reduced Folate Carrier, kurz RFC, ist ein ubiquitär exprimiertes Transmembranprotein der Solute-Carrier-Familie 19 (SLC19). Es ist das wichtigste Transportsystem für Folate und Folsäureantagonisten bei Säugetieren.[1]
Biochemie
Der Reduced Folate Carrier wird durch das Gen SLC19A1 kodiert. Es ist beim Menschen auf Chromosom 21 am Genlokus 21q22.3 lokalisiert. Das reife Protein besteht aus 591 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von etwa 65–85 kDa (inklusive N-Glykosylierung) und besitzt 12 Transmembrandomänen, wie sie für MFS-Transporter (Major Facilitator Superfamily) typisch sind.[2]
Der RFC ist ein Antiporter. Er vermittelt den Transport von reduzierten Folaten (v. a. 5-Methyltetrahydrofolat, 5-Formyltetrahydrofolat) sowie von Folsäureantagonisten wie Methotrexat (MTX) und Pemetrexed (PMX) durch einen bidirektionalen Anionen-Austauschprozess. Als treibende Kraft dient dabei ein transmembranärer Gradient organischer Phosphate (vor allem Thiaminpyrophosphat). Der Transporter ist bei physiologischem pH-Wert optimal aktiv. Bei saurem pH-Wert hat er eine stark reduzierte Aktivität.[3]
Nach Aufnahme in die Zelle werden Folate und Folsäureantagonisten häufig durch Polyglutamierung intrazellulär zurückgehalten. Dieser Prozess erhöht die Verweildauer in der Zelle und verstärkt die zytotoxische Wirkung von Folsäureantagonisten.
Der RFC existiert auch als Homo-Oligomer; die Oligomerisierung scheint für den intrazellulären Transport zur Plasmamembran und/oder die Transportfunktion relevant zu sein.[1]
Funktion
Der RFC stellt den primären Aufnahmeweg für Folate aus dem Blut sicher, da Säugetierzellen Folate nicht de novo synthetisieren können. Tetrahydrofolat-Kofaktoren, die durch RFC in die Zelle gelangen, sind essenziell für die
- Biosynthese von Purinen und Pyrimidinen
- Synthese von Serin und Methionin
- DNA-Methylierung (über den Methionin-Zyklus)
- Zellteilung und Geweberegeneration
RFC ist das dominierende Folat-Transportsystem in der Mehrzahl der Körperzellen und -gewebe, während der Proton-Coupled Folate Transporter (PCFT, SLC46A1) primär für die intestinale Folatresorption im Dünndarm zuständig ist.[3]
Bei Folsäuremangel wird die Produktion von RFC zunächst hochgefahren, bei schwerem Mangel aber wieder gedrosselt, um ein Ausströmen von Folaten aus der Zelle zu verhindern
Verwandte Transporter
Zur SLC19-Familie gehören auch:
- SLC19A2 (ThTr1, Thiamin-Transporter-1): transportiert Thiamin, nicht Folate
- SLC19A3 (ThTr2, Thiamin-Transporter-2): mediiert intestinale Thiaminabsorption; Mutationen verursachen die Biotin-responsive Basalganglienerkrankung (BBGD)
- SLC46A1 (PCFT): Protonen-gekoppelter Folattransporter; zuständig für intestinale Folatresorption; Mutationen verursachen hereditäre Folatmalabsorption (HFM)[3]
Klinik
Der RFC ist der wichtigste zelluläre Transportmechanismus für Folsäureantagonisten wie Methotrexat (MTX) und Pemetrexed. Ein Verlust der RFC-Funktion – z.B. durch Mutation, Gen-Silencing oder reduzierte Expression – ist ein häufiger Resistenzmechanismus der Chemotherapie mit Antifolaten.[4]
Klinisch relevant ist dies vor allem bei:
- akuter lymphatischer Leukämie (ALL) im Kindesalter
- osteogenem Sarkom
- anderen soliden Tumoren unter MTX-Therapie
Polymorphismen
Genpolymorphismen beeinflussen die Wirkung von Folsäureantagonisten. Der häufigste SNP im SLC19A1-Gen ist die Variante 80G>A (rs1051266), die zu einem Aminosäureaustausch Arg27His führt. Dieser Polymorphismus beeinflusst die intrazelluläre Akkumulation von MTX-Polyglutamaten und damit das Therapieansprechen. Der AA-Genotyp ist mit verbessertem MTX-Ansprechen bei rheumatoider Arthritis assoziiert.[5]
Homozygotie für das G-Allel des RFC1-Polymorphismus (GG-Genotyp) ist mit einem erhöhten Risiko für nicht-syndromale Lippen-Kiefer-Gaumen-Spalten (NSCL/P) assoziiert, vor allem bei Kaukasiern.[6] Das unterstreicht die Bedeutung einer ausreichenden Folsäureversorgung in der Frühschwangerschaft.
Tumorbiologie
In Tumorzellen kann der RFC durch epigenetische Mechanismen (Promotor-Methylierung) oder durch Mutationen inaktiviert werden. Dadurch kommt es zu einer Resistenz gegenüber Folsäureantagonisten. Umgekehrt wird der RFC in manchen Tumoren überexprimiert, was ihn zu einem therapeutischen Angriffspunkt für neue tumorgerichtete Folsäureantagonisten macht.[2]
Vor Einleitung einer MTX-Therapie sollte das Vorliegen RFC-inaktivierender Mutationen bedacht werden; ein Resistenztest kann bei therapierefraktären Verläufen diagnostisch hilfreich sein.
Quellen
- ↑ 1,0 1,1 Hou Z, Matherly LH. Biology of the major facilitative folate transporters SLC19A1 and SLC46A1. Curr Top Membr. 2014;73:175-204.
- ↑ 2,0 2,1 Matherly LH, Hou Z, Deng Y. Human reduced folate carrier: translation of basic biology to cancer etiology and therapy. Cancer Metastasis Rev. 2007;26(1):111-28.
- ↑ 3,0 3,1 3,2 Zhao R, Goldman ID. Folate and thiamine transporters mediated by facilitative carriers (SLC19A1-3 and SLC46A1) and folate receptors. Mol Aspects Med. 2013;34(2-3):373-85.
- ↑ Matherly LH. Molecular and cellular biology of the human reduced folate carrier. Prog Nucleic Acid Res Mol Biol. 2001;67:131-62.
- ↑ Li X et al. The association between reduced folate carrier-1 gene 80G/A polymorphism and methotrexate efficacy or methotrexate related-toxicity in rheumatoid arthritis: A meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2016;38:8-15.
- ↑ Imani MM et al. Polymorphism of reduced folate carrier 1 (A80G) and non-syndromic cleft lip/palate: A systematic review and meta-analysis. Arch Oral Biol. 2019;98:273-279.