Influenzavirus

• Klassifikation: Viren
  • Realm: Riboviria
    • Reich: Orthornavirae
      • Phylum: Negarnaviricota
        • Klasse: Insthoviricetes
          • Ordnung: Articularivales
            • Familie Orthomyxoviridae

Innerhalb der Orthomyxoviridae werden vier Gattungen von Influenzaviren unterschieden, die gemäß ICTV als Alphainfluenzavirus, Betainfluenzavirus, Gammainfluenzavirus und Deltainfluenzavirus bezeichnet werden. Umgangssprachlich werden sie nach den Typen A, B, C und D benannt.

Das Influenza-A-Virus besitzt 8 RNA-Segmente und zeichnet sich durch eine besonders hohe Mutationsfrequenz aus. Es verfügt über zahlreiche Subtypen, die sich anhand ihrer Oberflächenantigene H (Hämagglutinin) und N (Neuraminidase) kategorisieren lassen. Bekannt sind 18 HA-Subtypen (H1–H18) und 11 NA-Subtypen (N1–N11), wobei H17/H18 und N10/N11 ausschließlich in Fledermäusen nachgewiesen wurden. Beispiele sind:

• Influenza-A-(H1N1)-Virus
• Influenza-A-(H5N1)-Virus

Influenza-B-Viren besitzen ebenfalls 8 RNA-Segmente und befallen als Wirt fast ausschließlich den Menschen. Sie sind weniger mutationsfreudig als Influenza A. In der Regel erzeugen diese Viren mildere Krankheitsverläufe. Man unterscheidet zwei Stammlinien:

• B/Victoria-Linie
• B/Yamagata-Linie

Das Influenza-C-Virus besitzt im Gegensatz zu Influenza-A- und -B-Viren nur 7 RNA-Segmente. Es trägt kein getrenntes Hämagglutinin und keine Neuraminidase, sondern ein kombiniertes Hämagglutinin-Esterase-Fusions-Protein (HEF). Influenza C kann mehrere Spezies infizieren, führt beim Menschen jedoch meist nur zu milden Krankheitsverläufen.

Das Influenza-D-Virus wurde erstmals 2011 aus Schweinen isoliert. Hauptreservoir sind jedoch Rinder.^[1] Es ist nahe mit Influenza C verwandt, besitzt wie dieses 7 Segmente und ein HEF-Protein, kann aber nicht mit Influenza C reassortieren und bildet daher eine eigene Gattung. Eine Bedeutung als Erreger schwerer Erkrankungen beim Menschen ist bislang (2026) nicht gesichert.^[2]

Im Elektronenmikroskop stellen sich Influenzaviren als kugelige bis polymorphe, behüllte Viruspartikel mit einem Durchmesser von rund 80–120 nm dar. Frisch isolierte Viren können daneben fadenförmige (filamentöse) Formen von mehreren Mikrometern Länge aufweisen. In die Virushülle sind verschiedene Proteine und Glykoproteine eingelagert. Die großen Glykoproteine ragen als 10–14 nm lange "Spikes" aus der Virusoberfläche hinaus. Zu ihnen zählen unter anderem das Hämagglutinin (abgekürzt: HA oder H) und die Neuraminidase (abgekürzt: NA oder N).

Das Genom der Influenzaviren weist 7 oder 8 RNA-Segmente mit "negative sense" (negativer Polarität) auf, welche die genetische Information des Virus enthalten und mehrere Proteine kodieren. Die wichtigsten kodierten Proteine sind die drei Untereinheiten der viralen RNA-abhängigen RNA-Polymerase (PB1, PB2, PA), das Nukleoprotein (NP), die Oberflächenglykoproteine HA und NA, das Matrixprotein M1, der Ionenkanal M2 sowie die Nichtstrukturproteine NS1 und NEP (NS2). Jedes Segment liegt zusammen mit NP und dem Polymerasekomplex als Ribonukleoprotein (vRNP) vor. Diese Segmentierung des Genoms wird für die hohe genetische Variabilität der Influenzaviren verantwortlich gemacht.

Influenzaviren replizieren – als Besonderheit unter den RNA-Viren – im Zellkern der Wirtszelle. Der Vermehrungszyklus lässt sich in Eintritt, Replikation/Transkription und Zusammenbau/Freisetzung gliedern.^[3]

Das Hämagglutinin bindet an endständige Sialinsäuren von Glykoproteinen und Glykolipiden der Wirtszelloberfläche. Humane Influenzaviren bevorzugen dabei α-2,6-verknüpfte, aviäre Viren α-2,3-verknüpfte Sialinsäuren – ein Faktor des Wirtstropismus. Anschließend wird das Virion per rezeptorvermittelter Endozytose aufgenommen. Die zunehmende Ansäuerung des Endosoms löst eine Konformationsänderung des HA aus, die die Fusion von Virushülle und Endosomenmembran vermittelt. Gleichzeitig schleust der M2-Ionenkanal Protonen ins Virusinnere, wodurch sich das vRNP vom Matrixprotein M1 lösen (Uncoating) und ins Zytoplasma freigesetzt werden.

Die vRNP werden über ein Kernlokalisierungssignal aktiv in den Zellkern importiert. Dort übernimmt der virale Polymerasekomplex zwei Aufgaben:

• Transkription der negativsträngigen vRNA in mRNA. Als Primer dienen kurze, von zellulärer prä-mRNA abgeschnittene 5'-Cap-Strukturen (Cap-Snatching): PB2 bindet die Cap-Struktur, die Endonukleaseaktivität von PA schneidet sie ab.
• Replikation über ein vollständiges, positivsträngiges cRNA-Zwischenprodukt, das als Matrize für neue vRNA dient.

Die viralen mRNAs werden ins Zytoplasma exportiert und translatiert. HA, NA und M2 werden am rauen endoplasmatischen Retikulum synthetisiert, glykosyliert und zur Zellmembran transportiert. Neu gebildete vRNP werden mithilfe von M1 und NEP (NS2) aus dem Kern exportiert. Zahlreiche dieser Schritte werden durch Phosphorylierung viraler Proteine über wirtseigene Kinasen reguliert.^[4]

An der Plasmamembran lagern sich die Komponenten zu neuen Virionen zusammen, wobei selektiv je ein Exemplar aller acht Segmente verpackt wird. Die Partikel knospen aus der Membran aus (Budding). Abschließend spaltet die Neuraminidase die Sialinsäuren der Wirtszelle und der Virusoberfläche ab und verhindert so eine Verklumpung der freigesetzten Virionen. Das ausgewogene Verhältnis von HA-Bindung und NA-Spaltung (HA-NA-Balance) ist für eine effiziente Freisetzung entscheidend.^[3]

Schamtische Darstellung Replikationszyklus Influenzavirus A

Die hohe Wandlungsfähigkeit der Influenzaviren beruht auf zwei Mechanismen:

• Antigendrift: Allmähliche Anhäufung von Punktmutationen in den Genen für HA und NA, bedingt durch die fehlende Korrekturlesefunktion der viralen Polymerase. Sie betrifft Influenza A und B und macht eine jährliche Anpassung des Impfstoffs erforderlich.
• Antigenshift: Abrupter Austausch ganzer Genomsegmente durch Reassortment, wenn eine Zelle gleichzeitig mit zwei verschiedenen Subtypen infiziert wird. Dieser nur bei Influenza A vorkommende Vorgang kann neue Subtypen mit Pandemiepotenzial hervorbringen.

Die Übertragung von Influenzaviren kann auf drei Wegen erfolgen:

• per Tröpfcheninfektion, d.h. durch Einatmen von Atemluft, die kontaminierte Aerosolpartikel enthält (Exspirationströpfchen)
• per Kontaktinfektion, d.h. durch direkten Körperkontakt mit einem Erkrankten
• per Schmierinfektion, d.h. durch Berührung von Oberflächen, auf denen kontaminierte Sekrete haften (Türgriffe, Telefone etc.)

Der direkte Erregernachweis erfolgt heute überwiegend molekularbiologisch mittels RT-PCR aus Naso- oder Oropharyngealabstrichen, die zugleich eine Typisierung erlaubt. Antigenschnelltests sind schnell verfügbar, aber weniger sensitiv. Eine Virusanzucht in Zellkultur oder im embryonierten Hühnerei sowie serologische Verfahren spielen vor allem in der epidemiologischen Surveillance und der Impfstoffentwicklung eine Rolle.

Influenzaviren sind die Erreger der Influenza, die saisonal als Epidemie und – bei Influenza A – in unregelmäßigen Abständen als Pandemie auftreten kann. Klinisch stehen ein plötzlicher Krankheitsbeginn mit Fieber, Myalgien, Kopfschmerzen und Husten im Vordergrund. Zu den wichtigsten Komplikationen zählen die primäre virale sowie die bakterielle sekundäre Pneumonie.

siehe auch: Influenza, Grippeimpfung