Influenza-A-Virus

• Klassifikation: Viren
  • Realm: Riboviria
    • Reich: Orthornavirae
      • Phylum: Negarnaviricota
        • Klasse: Insthoviricetes
          • Ordnung: Articularivales
            • Familie Orthomyxovidiae
              • Gattung: Alphainfluenzavirus

Wichtige humanpathogene Influenza-A-Subtypen sind das Influenza-A-(H1N1)-Virus, Influenza-A-(H2N2)-Virus, Influenza-A-(H3N2)-Virus und Influenza-A-(H5N1)-Virus.

Influenza-A-Viren ähneln in ihrem Aufbau den Influenzaviren vom Typ B und Typ C. Sie bestehen aus einer Virushülle und einem Nukleokapsid, das die Erbinformation (Genom) des Virus beherbergt. Ihre Form ist sphärisch bis ovoid. Der Durchmesser liegt zwischen 80 und 120 nm. In klinischen Isolaten können die Viren auch eine fadenartige Form haben.

Influenza-A-Viren haben eine Doppellipidmembran, an deren Innenseite eine Schicht aus M1-Matrixproteinen angrenzt. M2-Matrixproteine formen Ionenkanäle, die in diese Hülle eingebettet sind. Sie öffnen sich im Zuge der Infektion und spielen eine Rolle beim Transfer der viralen RNA in die Wirtszelle. Aus der Membran ragen Glykoproteine hervor, die häufig als „Spikes" bezeichnet werden. Sie ermöglichen es dem Virus, in Körperzellen einzudringen. Die Glykoproteine werden als Oberflächenantigene vom Immunsystem erkannt und sind entscheidend für die Pathogenität des Virus. Es kommen zwei Typen von Glykoproteinen vor:

• Hämagglutinin ("HA" oder "H")
• Neuraminidase ("NA" oder "N")

Bei den Influenza-A-Viren lassen sich 18 verschiedene Formen des Hämagglutinins (H1–H18) und 11 verschiedene Varianten der Neuraminidase (N1–N11) unterscheiden. Sie werden zur systematischen Benennung der Viren herangezogen. Humanpathogene Influenza-A-Viren zeigen meist die Varianten H1, H2 und H3 sowie N1 und N2.

Das Nukleokapsid (auch als viraler Ribonukleoprotein-Komplex, kurz vRNP, bezeichnet) besteht aus der viralen RNA und den daran angelagerten Proteinen.^[1] Die RNA beinhaltet die genetische Information der Influenza-A-Viren, also die "Bauanleitung" für die Virusproteine. Sie besteht aus acht Segmenten, mit je einem RNA-Einzelstrang, der die Kodierung für ein bis zwei Virusgene enthält. An diese Einzelstränge binden in regelmäßigen Abständen Nukleoproteine (NP) und formen dann gemeinsam eine anti-parallele Helix. Die Enden jedes RNA-Segments sind komplementär zueinander und können dadurch einen RNA-Doppelstrang formen. Hier lagert sich der RNA-Polymerase-Komplex (bestehend aus den Untereinheiten PA, PB1 und PB2) an.

Das Influenza-A-Virus verfügt über ein Einzelstrang-RNA mit negativer Polarität ("ss(-)RNA"). Es muss zuerst eine Transkription erfolgen, damit eine translationsfähige RNA ("Plusstrang-RNA") entsteht, die in der infizierten Zelle zur Virenproduktion führt. Für diese Transkription ist der RNA-Polymerase-Komplex zuständig.

Das nukleäre Exportprotein (NEP) liegt in geringen Mengen in den Viruspartikeln vor. Es hat diverse Funktionen während der Infektion und Vermehrung des Virus im Wirt. So reguliert es unter anderem den Export der Nukleokapside aus dem Zellkern und spielt eine Rolle beim Budding.^[2]

Das gesamte Genom der Influenza-A-Viren ist rund 13.588 Basen lang und kodiert für mindestens 11 Proteine. Je nach Stamm können über akzessorische Leseraster weitere Proteine (z.B. PA-X, PB1-N40) hinzukommen. Das Genom ist wie folgt aufgebaut:

Influenza-A-Viren replizieren – als Besonderheit unter den RNA-Viren – im Zellkern der Wirtszelle. Der Vermehrungszyklus lässt sich in Eintritt, Replikation und Transkription sowie Zusammenbau und Freisetzung gliedern.^[3]

Das Hämagglutinin (HA) bindet an endständige Sialinsäuren von Glykoproteinen und Glykolipiden der Wirtszelloberfläche. Humane Influenza-A-Viren bevorzugen dabei α-2,6-verknüpfte, aviäre Viren α-2,3-verknüpfte Sialinsäuren – ein wichtiger Faktor des Wirtstropismus. Anschließend wird das Virion per rezeptorvermittelter Endozytose aufgenommen. Die zunehmende Ansäuerung des Endosoms löst eine Konformationsänderung des HA aus, welche die Fusion von Virushülle und Endosomenmembran vermittelt. Gleichzeitig schleust der M2-Ionenkanal Protonen ins Virusinnere, wodurch sich die vRNP vom Matrixprotein M1 lösen (Uncoating) und ins Zytoplasma freigesetzt werden.

Die vRNP werden über ein Kernlokalisierungssignal aktiv in den Zellkern importiert. Dort übernimmt der Polymerasekomplex (PB2, PB1, PA) zwei Aufgaben:

• Transkription der negativsträngigen vRNA in mRNA: Als Primer dienen kurze, von zellulärer prä-mRNA abgeschnittene 5'-Cap-Strukturen (Cap-Snatching) – PB2 bindet die Cap-Struktur, die Endonukleaseaktivität von PA schneidet sie ab.
• Replikation über ein vollständiges, positivsträngiges cRNA-Zwischenprodukt, das als Matrize für neue vRNA dient.

Die viralen mRNAs werden ins Zytoplasma exportiert und translatiert. HA, NA und M2 werden am rauen endoplasmatischen Retikulum synthetisiert, glykosyliert und zur Zellmembran transportiert. Neu gebildete vRNP werden mithilfe von M1 und dem nukleären Exportprotein (NEP) aus dem Kern exportiert. Zahlreiche dieser Schritte werden durch Phosphorylierung viraler Proteine über wirtseigene Kinasen reguliert.^[4]

An der Plasmamembran lagern sich die Komponenten zu neuen Virionen zusammen, wobei selektiv je ein Exemplar aller acht Segmente verpackt wird. Die Partikel knospen aus der Membran aus (Budding). Abschließend spaltet die Neuraminidase (NA) die Sialinsäuren von Wirtszelle und Virusoberfläche ab und verhindert so eine Verklumpung der freigesetzten Virionen. Das ausgewogene Verhältnis von HA-Bindung und NA-Spaltung (HA-NA-Balance) ist für eine effiziente Freisetzung entscheidend.^[3]

Schematische Darstellung des Replikationszyklus von Influenza-Virus-A

Influenza-A-Viren sind relativ labil und haben außerhalb des Wirtskörpers eine Halbwertzeit von nur wenigen Stunden, die abhängig von den Umgebungsbedingungen ist (z.B. Temperatur, pH-Wert oder Feuchtigkeit). Sie tolerieren Kälte besser als Wärme. Die Viren sind empfindlich gegenüber Austrocknung und, bedingt durch ihre Lipidhülle, Detergentien.

Influenza-A-Viren können ein großes Spektrum unterschiedlicher Wirte aus der Gruppe der Vögel und Säugetiere befallen. Einige Virusvarianten werden nach der von ihnen bevorzugt befallenen Spezies benannt, z.B. Vogelgrippe, Schweinegrippe, Hundegrippe oder Pferdegrippe.

Influenza-A-Viren sind die Erreger sowohl saisonaler Grippewellen als auch der bisherigen Influenza-Pandemien. Ihre besondere epidemiologische Bedeutung beruht auf zwei Eigenschaften:

• Durch das breite Wirtsspektrum (Vögel, Schweine, Mensch) sind sie zoonotische Erreger, bei denen Tiere als Reservoir und „Mischgefäß" dienen.
• Nur bei Influenza A tritt neben dem allmählichen Antigendrift der abrupte Antigenshift durch Reassortment ganzer Genomsegmente auf. Dabei können neue Subtypen entstehen, gegen die in der Bevölkerung keine Immunität besteht – die molekulare Grundlage des Pandemiepotenzials.

siehe auch: Influenza, Grippeimpfung