Bitte logge Dich ein, um diesen Artikel zu bearbeiten.
Bearbeiten

CAR-T-Zell-Therapie

Englisch: CAR T cell therapy

1 Definition

Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine Krebsimmuntherapie, die auf gentechnisch veränderten T-Zellen mit synthetischen antigenspezifischen Rezeptoren basiert. CAR steht für "chimärer Antigenrezeptor" bzw. "chimeric antigen receptor".

2 Biochemie

Chimäre Antigenrezeptoren vereinigen verschiedene Aspekte der T-Zell-Aktivierung in einem Protein. Sie bestehen aus einer extrazellulären Antigen-bindenden Domäne, bei der es sich in der Regel um ein von Antikörpern abgeleitetes scFv ("single-chain variable fragment") handelt. Außerdem bestehen sie aus einer Transmembrandomäne und einer Endodomäne aus aktivierenden Bestandteilen des T-Zell-Rezeptor-Komplexes.

3 Herstellung

Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine Individualtherapie. Dem Patienten werden zunächst durch eine Leukozytapherese T-Zellen aus dem Blut entnommen ("Harvesting"). Die Verwendung allogener T-Zellen ist ebenfalls möglich. Die T-Zellen werden im Labor selektiert und durch Einsatz von Zytokinen (Interleukin-2) klonal vermehrt. Anschließend werden sie durch Transduktion gentechnisch so verändert, dass sie chimäre Antigenrezeptoren auf der Zelloberfläche bilden, die gegen krebsspezifische Oberflächenproteine gerichtet sind. Dazu verwendet man Gammaretroviren (RV) oder Lentiviren (LV). Die veränderten Zellen werden dem Patienten zurückinfundiert.

4 Behandlungsvorbereitung

Vor Beginn der CAR-T-Zell-Therapie muss mit Hilfe einer Chemotherapie eine Lymphozytendepletion durchgeführt werden. Diese Maßnahme reduziert die Anzahl zirkulierender Leukozyten, was die Zytokinproduktion anregt und die Expansion der CAR-T-Zellen unterstützt. Häufig verwendete Arzneistoffe sind Fludarabin und Cyclophosphamid.

5 Wirkmechanismus

Die Wirkung einer CAR-T-Zell-Therapie beruht darauf, dass die CAR-T-Zellen bestimmte Antigene (z.B. CD19) auf den Tumorzellen erkennen und die entsprechenden Zellen durch ihre zytotoxische Aktivität zerstören. Ein wesentlicher Vorteil von CARs gegenüber nativen T-Zell-Rezeptoren ist ihre Fähigkeit, Antigene unabhängig von der Peptidpräsentation über MHC-Klasse-I-Moleküle zu erkennen. Daher können Tumorzellen auch dann noch wirksam von CAR-T-Zellen angegriffen werden, wenn sie die MHC-I-Expression im Rahmen der Immunevasion herunterregulieren. So kann eine Antitumorimmunität gegen schwach immunogene Tumoren aufgebaut werden, die sonst einer Immuntherapie nicht zugänglich wären.

Grundsätzlich lässt sich das Prinzip der CAR-T-Zell-Therapie auf alle Tumoren anwenden, die gut abgrenzbare Antigeneigenschaften zu gesunden Geweben haben. Eine Voraussetzung ist, dass passende Antikörper gegen dieses Antigen entwickelt werden können. Zum derzeitigen Zeitpunkt (2020) werden CAR-T-Zell-Therapien nur bei bestimmten Leukämieformen (ALL, Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom) eingesetzt. Solide Tumoren sind aus verschiedenen Gründen schwieriger durch CAR-T-Zellen zu erreichen. Es gibt nur wenige Zielmoleküle, die zuverlässig und spezifisch von soliden Tumoren exprimiert werden. Darüber hinaus müssen CAR-T-Zellen histologische Barrieren überwinden, um die Tumorzellen zu erreichen.

6 Nebenwirkungen

CAR-T-Zell-Therapien stellen in der Onkologie einen therapeutischen Fortschritt dar, sind aber oft mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Die bedeutendste Nebenwirkung ist das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), bei dem es zu einer Überaktivierung des Immunsystems mit massiver Freisetzung proinflammatorischer Zytokine kommt. Das CRS manifestiert sich u.a. durch Fieber, Exanthem, Myalgie und Tachykardie, bei schwereren Verläufen durch eine Leber- und Niereninsuffizienz. Ein CRS tritt bei fast allen Patienten auf und ist auch ein Zeichen dafür, dass die Therapie anschlägt. Ab einem bestimmten Schweregrad (CRS Grad 4) ist diese Reaktion jedoch lebensbedrohlich.

Darüber hinaus wirkt eine CAR-T-Zell-Therapie potentiell neurotoxisch. Der Auslösemechanismus dieser Nebenwirkung ist noch nicht geklärt. Klinisch macht sich das u.a. durch Kopfschmerzen, Enzephalopathie, Schwindel, Tremor, periphere Neuropathie, Sprachstörungen, Krampfanfälle, Neuralgien, ischämische Hirninfarkte, Delirium, Angst und Schlafstörungen bemerkbar.

7 Arzneistoffe

Bereits zugelassene CAR-T-Zell-Therapien sind (Stand 2019):

In klinischer Forschung befinden sich Anti-BCMA-CAR-T-Zellen.

Diese Seite wurde zuletzt am 8. Juni 2020 um 18:35 Uhr bearbeitet.

Um diesen Artikel zu kommentieren, melde Dich bitte an.

Klicke hier, um einen neuen Artikel im DocCheck Flexikon anzulegen.

Artikel wurde erstellt von:

Letzte Autoren des Artikels:

6 Wertungen (4.5 ø)

3.858 Aufrufe

Hast du eine allgemeine Frage?
Hast du eine Frage zum Inhalt?
Copyright ©2020 DocCheck Medical Services GmbH | zur mobilen Ansicht wechseln
DocCheck folgen: