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CAR-T-Zell-Therapie

Englisch: CAR T cell therapy

1 Definition

Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine Krebsimmuntherapie, die auf gentechnisch veränderten T-Zellen mit synthetischen antigenspezifischen Rezeptoren basiert. CAR steht für "Chimeric Antigen Receptor".

2 Biochemie

Der chimäre Antigenrezeptor vereinigt verschiedene Aspekte der T-Zell-Aktivierung in einem Protein. Das CAR ist aus diesem Grund aus drei Anteilen aufgebaut, einer Ektodomäne, einer Transmembrandomäne und einer Endodomäne.

3 Herstellung

Die CAR-T-Zell-Therapie ist eine Individualtherapie. Dem Patienten werden zunächst durch eine Leukozytapherese T-Zellen aus dem Blut entnommen ("Harvesting"). Die Verwendung allogener T-Zellen ist ebenfalls möglich. Die T-Zellen werden im Labor selektiert und durch Einsatz von Zytokinen (Interleukin-2) klonal vermehrt. Anschließend werden sie durch Transduktion gentechnisch so verändert, dass sie chimäre Antigenrezeptoren auf der Zelloberfläche bilden, die gegen krebsspezifische Oberflächenproteine gerichtet sind. Dazu verwendet man Gammaretroviren (RV) oder Lentiviren (LV). Die veränderten Zellen werden dem Patienten zurückinfundiert.

4 Behandlungsvorbereitung

Vor Beginn der CAR-T-Zell-Therapie muss mit Hilfe einer Chemotherapie eine Lymphozytendepletion durchgeführt werden. Diese Maßnahme reduziert die Anzahl zirkulierender Leukozyten, was die Zytokinproduktion anregt und die Expansion der CAR-T-Zellen unterstützt. Häufig verwendete Arzneistoffe sind Fludarabin und Cyclophosphamid.

5 Wirkmechanismus

Die Wirkung einer CAR-T-Zell-Therapie tritt dadurch ein, dass die CAR-T-Zellen bestimmte Antigene (z.B. CD19) auf den Tumorzellen erkennen und sich an diese binden. Durch die zytotoxische Aktivität der T-Zellen kommt es anschließend zu einer Apoptose der Tumorzellen.

Die Therapie lässt sich grundsätzlich bei allen Tumoren verwenden, die gut abgrenzbare Antigeneigenschaften haben, indem jeweils passende Antikörper für dieses Antigen entwickelt werden. Zur Zeit (2019) wird die CAR-T-Zell-Therapie nur bei bestimmten Leukämieformen (ALL, Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom) eingesetzt. Solide Tumoren stellen eine größere Herausforderung dar, da sie oft keine geeigneten spezifischen Antigene als Target aufweisen und die Tumorzellen für die T-Zellen schwieriger zu erreichen sind.

6 Nebenwirkungen

CAR-T-Zell-Therapien stellen in der Onkologie einen therapeutischen Fortschritt dar, sind aber oft mit schweren Nebenwirkungen verbunden. Die bedeutendste Nebenwirkung ist das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS), bei dem es zu einer Überaktivierung des Immunsystems mit massiver Freisetzung proinflammatorischer Zytokine kommt. Das CRS manifestiert sich u.a. durch Fieber, Exanthem, Myalgie und Tachykardie, bei schwereren Verläufen durch eine Leber- und Niereninsuffizienz. Ein CRS tritt bei fast allen Patienten auf und ist auch ein Zeichen dafür, dass die Therapie anschlägt. Ab einem bestimmten Schweregrad (CRS Grad 4) ist diese Reaktion jedoch lebensbedrohlich.

Darüber hinaus wirkt eine CAR-T-Zell-Therapie potentiell neurotoxisch. Der Auslösemechanismus dieser Nebenwirkung ist noch nicht geklärt. Klinisch macht sich das u.a. durch Kopfschmerzen, Enzephalopathie, Schwindel, Tremor, periphere Neuropathie, Sprachstörungen, Krampfanfälle, Neuralgien, ischämische Hirninfarkte, Delirium, Angst und Schlafstörungen bemerkbar.

7 Arzneistoffe

Bereits zugelassene CAR-T-Zell-Therapien sind (Stand 2019):

In klinischer Forschung befinden sich Anti-BCMA-CAR-T-Zellen.

Fachgebiete: Pharmakologie

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