Zytokin-Freisetzungssyndrom
Synonym: Zytokinfreisetzungssyndrom
Englisch: cytokine release syndrome, CRS
Definition
Das Zytokin-Freisetzungssyndrom, kurz CRS, ist eine systemische Entzündungsreaktion, die im Rahmen bestimmter Erkrankungen oder als unerwünschte Arzneimittelwirkung auftreten kann. Sie ist durch eine massive Freisetzung von Zytokinen gekennzeichnet, die durch eine Aktivierung von Leukozyten ausgelöst wird. Besonders schwere Verläufe werden auch als Zytokinsturm bezeichnet.
Das Zytokin-Freisetzungssyndrom nennt man auch infusionsbedingte Reaktion (IRR) oder Infusionsreaktion, wenn es in Zusammenhang mit der i.v.-Gabe von Arzneistoffen auftritt.
Pathophysiologie
Die Pathophysiologie des Zytokin-Freisetzungssyndroms ist bislang (2026) nicht vollständig geklärt. Es kommt zu einer massiven Aktivierung von B-Zellen, T-Zellen, NK-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen und Monozyten. Die Zytokinausschüttung wird deutlich gesteigert. Interleukin-6 scheint eine zentrale Rolle bei den Abläufen zu spielen.
Ursachen
Infektionskrankheiten
Immunreaktionen
- Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD)
- Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)
- Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)
Arzneistoffe
Als Auslöser eines Zytokin-Freisetzungssyndroms kommen unter anderem folgende Medikamente bzw. Therapien in Betracht:
- Monoklonale Antikörper (z.B. Alemtuzumab, Atezolizumab, Avelumab, Basiliximab, Bezlotoxumab, Blinatumomab, Muromonab-CD3, Ofatumumab, Rituximab)
- Bewaffnete Antikörper (z.B. Brentuximab-Vedotin, Inotuzumab-Ozogamicin)
- Fusionsproteine
- Polyklonale Antikörper (z.B. Antithymozytenglobulin)
- Immunmodulatoren (z.B. Lenalidomid)
- CAR-T-Zell-Therapie
- Enzymersatztherapie (z.B. Alglucosidase alfa)
Symptome
Beim Zytokin-Freisetzungssyndrom treten u.a. folgende Symptome auf:
Klassifikation
Das CRS wird nach dem ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) Consensus Grading in 5 Schweregrade eingeteilt:
| CRS Grad | Fieber | Hypotonie | Hypoxie |
|---|---|---|---|
| 1 | ≥ 38°C | Normotonie | Normoxie |
| 2 | ≥ 38°C | keine Katecholamintherapie | moderater O2-Bedarf (≤ 6 L/min) |
| 3 | ≥ 38°C | Katecholamintherapie notwendig | hoher O2-Bedarf (>6 L/min) |
| 4 | ≥ 38°C | Katecholamintherapie mit mehreren Vasopressoren notwendig | nicht-invasive oder invasive Beatmung notwendig |
| 5 | CRS mit tödlichem Verlauf | ||
In Bezug auf Infusionsreaktionen lassen sich die 5 Grade aus klinischer Sicht auch wie folgt differenzieren:
- Grad 1: Milde Reaktion. Infusion muss nicht unterbrochen werden, keine weitere Therapie erforderlich
- Grad 2: Kurze Reaktion. Unterbrechung der Infusion indiziert, Patient reagiert sofort auf symptomatische Therapie (z.B. Antihistaminika, NSAR, Volumengabe). Medikamentöse Prophylaxe für weniger als 24 Stunden notwendig.
- Grad 3: Verlängerte Reaktion. Patient reagiert nicht auf die kurze Unterbrechung der Infusion und/oder die symptomatische Therapie. Stationäre Behandlung mit aggressiver Therapie erforderlich.
- Grad 4: Lebensbedrohliche Reaktion. Intensivmedizinische Behandlung mit Beatmung notwendig.
- Grad 5: Tod
Differentialdiagnose
Prophylaxe
Die Wahrscheinlichkeit eines Zytokin-Freisetzungssyndroms durch Arzneimittelgabe kann durch eine niedrigere Dosierung, eine geringe Infusionsgeschwindigkeit und die Komedikation mit Glukokortikoiden vor und während der Gabe gesenkt werden.
Um das Risiko einer CRS besser einschätzen zu können, sind spezielle In-vitro-Assays entwickelt worden, die bereits in Phase I der klinischen Prüfung eines neuen Arzneistoffs Hinweise auf Dosierungsrisiken gegen können.
Therapie
Milde Verläufe werden symptomatisch behandelt. Verlängerte Reaktionen verlangen eine Volumensubstitution Sauerstoffgabe und Katecholamine. Zusätzlich kann die Gabe von Immunsuppressiva (z.B. Glukokortikoide) oder NSAR erwogen werden.
Seit 2017 ist Tocilizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor für die Behandlung des (CAR) T-Zell-induzierten CRS zugelassen.
Literatur
- Bücklein et al. (2025). CAR-T Zellen: Management von Nebenwirkungen (Leitlinienreport). Herausgegeben von DGHO, OeGHO, SGH-SSH, SGMO. Abgerufen von onkopedia.com/de
- Lee et al. ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019;25(4):625-638. doi:10.1016/j.bbmt.2018.12.006