Zytokin-Freisetzungssyndrom

Englisch: cytokine release syndrome, CRS

1 Definition

Das Zytokin-Freisetzungssyndrom, kurz CRS, ist eine systemische Entzündungsreaktion, die im Rahmen bestimmter Erkrankungen oder als unerwünschte Arzneimittelwirkung auftreten kann. Sie ist durch eine massive Freisetzung von Zytokinen gekennzeichnet, die durch eine Aktivierung von Leukozyten ausgelöst wird. Besonders schwere Verläufe werden auch als Zytokinsturm bezeichnet.

Das Zytokin-Freisetzungssyndrom nennt man auch infusionsbedingte Reaktion (IRR) oder Infusionsreaktion, wenn es in Zusammenhang mit der i.v.-Gabe von Arzneistoffen auftritt.

2 Pathophysiologie

Die Pathophysiologie des Zytokin-Freisetzungssyndrom ist bislang (2019) nicht vollständig geklärt. Es kommt zu einer massiven Aktivierung von B-Zellen, T-Zellen, NK-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen und Monozyten. Die Zytokinausschüttung wird deutlich gesteigert. Interleukin-6 scheint eine zentrale Rolle bei den Abläufen zu spielen.

3 Auslöser

3.1 Infektionskrankheiten

• Influenza
• Ebola
• Pocken
• Sepsis

3.2 Immunreaktionen

• Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD)
• Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)
• Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)

3.3 Arzneistoffe

Als Auslöser eines Zytokin-Freisetzungssyndroms kommen unter anderem folgende Medikamente bzw. Therapien in Betracht:

• Monoklonale Antikörper (z.B. Alemtuzumab, Atezolizumab, Avelumab, Basiliximab, Bezlotoxumab, Blinatumomab, Muromonab-CD3, Ofatumumab, Rituximab)
• Bewaffnete Antikörper (z.B. Brentuximab-Vedotin, Inotuzumab-Ozogamicin)
• Polyklonale Antikörper (z.B. Antithymozytenglobulin)
• Immunmodulatoren (z.B. Lenalidomid)
• CAR-T-Zell-Therapie
• Enzymersatztherapie (z.B. Alglucosidase alfa)

4 Symptome

• Fieber
• Fatigue
• Inappetenz
• Muskuloskelettale Schmerzen
• Nausea
• Erbrechen
• Diarrhö
• Exanthem
• Tachykardie
• Tachypnoe, Dyspnoe
• Hypotonie
• Krämpfe
• Verwirrtheit
• Halluzinationen
• Tremor
• Delir

5 Klassifikation

Man kann das CRS in 5 verschiedene Schweregrade einteilen:

• Grad 1: Milde Reaktion. Infusion muss nicht unterbrochen werden, keine weitere Therapie erforderlich
• Grad 2: Kurze Reaktion. Unterbrechung der Infusion indiziert, Patient reagiert sofort auf symptomatische Therapie (z.B. Antihistaminika, NSAR, Volumengabe). Medikamentöse Prophylaxe für weniger als 24 Stunden notwendig.
• Grad 3: Verlängerte Reaktion. Patient reagiert nicht auf die kurze Unterbrechung der Infusion und/oder die symptomatische Therapie. Stationäre Behandlung mit aggressiver Therapie erforderlich.
• Grad 4: Lebensbedrohliche Reaktion. Intensivmedizinische Behandlung mit Beatmung notwendig.
• Grad 5: Tod

6 Differentialdiagnose

• Tumorlyse-Syndrom

7 Prophylaxe

Die Wahrscheinlichkeit eines Zytokin-Freisetzungssyndroms durch Arzneimittelgabe kann durch eine niedrigere Dosierung, eine geringe Infusionsgeschwindigkeit und die Komedikation mit Glukokortikoiden vor und während der Gabe gesenkt werden.

Um das Risiko einer CRS besser einschätzen zu können, sind spezielle In-vitro-Assays entwickelt worden, die bereits in Phase I der klinischen Prüfung eines neuen Arzneistoffs Hinweise auf Dosierungsrisiken gegen können.

8 Therapie

Milde Verläufe werden symptomatisch behandelt. Verlängerte Reaktionen verlangen eine Volumensubstitution Sauerstoffgabe und Katecholamine. Zusätzlich kann die Gabe von Immunsuppressiva (z.B. Glukokortikoide) oder NSAR erwogen werden.

Seit 2017 ist Tocilizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor für die Behandlung des CRS zugelassen.