Blinatumomab

Blinatumomab ist ein bispezifischer Antikörper (BsMAb) von etwa 54 kDa, der aus zwei Antigen-erkennenden scFv-Fragmenten besteht, die über eine Peptidbrücke (Linker) miteinander verbunden sind. Ein Fragment bindet spezifisch an den CD3-Rezeptor von T-Zellen, das zweite an das Oberflächenprotein CD19 der B-Zellen. Dadurch werden T-Zellen und B-Zellen immunologisch miteinander gekoppelt.

Die Verbindung von CD3 mit CD19 im T-Zell-Rezeptor-Komplex aktiviert die T-Zellen, die daraufhin zytotoxische Proteine (u.a. Perforin) bilden. Die Zellmembran proliferierender und ruhender Zielzellen wird geschädigt, worauf die Zellen in die Apoptose eintreten. Da CD19 sowohl von malignen als auch von benignen B-Zellen exprimiert wird, betrifft dieser Effekt allerdings auch gesunde B-Zellen.

Die Bioverfügbarkeit von Blinatumomab bei parenteraler Gabe beträgt 100 %. Die Substanz wird im Körper enzymatisch in Peptidfragmente und Aminosäuren gespalten. Die biologische Halbwertszeit beträgt im Mittel 2,1 Stunden. Die Körperoberfläche (0,37–2,70 m²) beeinflusst die Pharmakokinetik. Bei Erwachsenen ist dieser Effekt vernachlässigbar, bei Kindern wird deshalb eine körperoberflächenbasierte Dosierung angewendet.^[1]

Blinatumomab wird als Monotherapie in folgenden Situationen angewendet:^[1]

• Erwachsene mit Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Vorläufer-ALL in erster oder zweiter kompletter Remission mit einer minimalen Resterkrankung (MRD) von mindestens 0,1 %
• Erwachsene mit neu diagnostizierter Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie (EU-Zulassungserweiterung Januar 2025)^[2]
• Pädiatrische Patienten ab einem Alter von 1 Monat mit Philadelphia-Chromosom-negativer, CD19-positiver B-Vorläufer-ALL, die refraktär ist oder nach mindestens zwei vorangegangenen Therapien bzw. nach vorangegangener allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation rezidiviert ist
• Pädiatrische Patienten ab einem Alter von 1 Monat mit Hochrisiko-Erstrezidiv einer Philadelphia-Chromosom-negativen, CD19-positiven B-Vorläufer-ALL im Rahmen der Konsolidierungstherapie

Merke: Die vorgenannten pädiatrischen Indikationen beziehen sich auf das Erstrezidiv, nicht auf die Erstlinientherapie.

Gegenüber der Standardchemotherapie konnte in klinischen Studien die mittlere Überlebensdauer durch Blinatumomab um 3,7 Monate verlängert werden.

In einem Fallbericht wurde die Behandlung bei einer Patientin mit schwerer systemischer Sklerose mitgeteilt, bei der sich die Symptome rasch besserten. Der Behandlungserfolg deutet darauf hin, dass die durch Blinatumomab ausgelöste B-Zell-Depletion die inflammatorische Komponente der aktiven Erkrankung günstig beeinflusst.^[3]

Im Rahmen aktueller Therapieoptimierungsstudien wird Blinatumomab bereits in der Erstlinienbehandlung erprobt. In der randomisierten Phase-3-Studie AIEOP-BFM ALL 2017 verbesserte der Ersatz von zwei intensiven Chemotherapieblöcken durch zwei Zyklen Blinatumomab bei Kindern mit Hochrisiko-B-ALL das ereignisfreie Überleben deutlich und reduzierte sowohl systemische als auch ZNS-Rezidive, bei insgesamt günstigerem Toxizitätsprofil.^[4]

Blinatumomab wird intravenös als Dauerinfusion appliziert.

Es wurde auch die subkutane Applikation von Blinatumomab zur Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie untersucht.^[5]

Die Therapie kann in zwei Behandlungszyklen eingeteilt werden, die durch ein zweiwöchiges behandlungsfreies Intervall getrennt sind. Bei Erwachsenen und Kindern ≥ 45 kg wird Blinatumomab in einer Festdosis von jeweils 9 µg/Tag (Tage 1 bis 7 im ersten Zyklus) bzw. 28 µg/Tag (alle weiteren Behandlungstage) angewendet. Bei Kindern < 45 kg richtet sich die Dosis nach der Körperoberfläche (5 µg/m² Tage 1 bis 7 im ersten Zyklus, danach 15 µg/m²/Tag, maximal 28 µg/Tag).^[1] Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Vor Beginn jedes Zyklus wird bei Erwachsenen 1 Stunde vor der Blinatumomab-Infusion die Gabe von 20 mg Dexamethason i.v. empfohlen; bei Kindern erfolgt die Prämedikation gewichtsadaptiert (10 mg/m² oral oder i.v., maximal 20 mg, 6–12 Stunden vor Zyklus 1 Tag 1, danach 5 mg/m²). Ebenfalls sollte eine antipyretische Therapie (z.B. Paracetamol) durchgeführt werden. Bei Risiko für neurologische Ereignisse (ICANS) kann eine Prophylaxe mit einem nicht-sedierenden Antikonvulsivum (z.B. Levetiracetam) erwogen werden.^[1] Um ein ALL-Rezidiv im Zentralnervensystem zu verhindern, wird eine intrathekale Chemotherapie vor und während der Behandlung mit Blinatumomab empfohlen.

Unter Blinatumomab können u.a. folgende Nebenwirkungen auftreten:^[1][6]

• Infektionen (> 30 %)
• neurologische Ereignisse, wie: Enzephalopathie, Krampfanfälle, Sprach- und Bewusstseinsstörungen (> 16 %)
• hämatologische Veränderungen: Neutropenie (> 15 %), Anämie (ca. 20 %), Thrombozytopenie (ca. 10 %)
• Zytokinfreisetzungssyndrom (CRS, ca. 12 %)
• Stoffwechselstörungen, wie Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hyperglykämie
• Gastrointestinale Störungen, wie Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Diarrhö, Bauchschmerzen
• Exantheme
• Tumorlyse-Syndrom (0,5 %)
• Erhöhung der Leberenzyme
• Pankreatitis
• lokale infusionsbedingte Reaktionen
• Fieber

Bei Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe sollte von der Anwendung abgesehen werden. Außerdem sollte während der Behandlung mit Blinatumomab nicht gestillt werden.

Basierend auf der Zytokinausschüttung während der Applikation von Blinatumomab ist eine Interaktion mit den Enzymen des CYP450-Systems und P-Glykoproteinen nicht auszuschließen. Der Wirkstoff selbst interagiert nicht mit CYP450.

Blinatumomab ist in der EU seit November 2015 als erster therapeutisch verwendeter BiTE-Antikörper zugelassen. Die Zulassung wurde seither mehrfach erweitert, u.a. 2021/2022 auf das pädiatrische Hochrisiko-Erstrezidiv und zuletzt im Januar 2025 auf die Konsolidierungstherapie bei neu diagnostizierten erwachsenen Patienten. Der Hersteller ist Amgen.

Die Jahrestherapiekosten von Blinatumomab pro Patient liegen bei einer Behandlung mit zwei Zyklen bei rund 150.000 €. Das IQWiG rechnet mit jährlichen Kosten zu Lasten der GKV zwischen 3,8 bis 18,5 Mio €.^[6]

Da es sich bei Blinatumomab um ein Orphan Drug handelt, gilt nach § 35a Abs. 1 Satz 10 SGB V der medizinische Zusatznutzen bereits durch die Zulassung als belegt.

• Subklewe, BiTEs better than CAR T cells, Blood Adv, 2021