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Philadelphia-Chromosom

nach der amerikanischen Stadt Philadelphia
Englisch: Philadelphia chromosome

1 Definition

Das Philadelphia-Chromosom, kurz Ph, ist ein fehlerhaftes und verkürztes Chromosom 22, das bei der klassischen chronisch myeloischen Leukämie und bestimmten Formen von akuten Leukämien zu finden ist.

2 Geschichte

Das Philadelphia-Chromosom wurde im Jahre 1960 von Peter Nowell und David Hungerford in Philadelphia entdeckt und trägt daher diesen Namen.

3 Molekularbiologie

Ursache des Philadelphia-Chromosoms ist eine reziproke Translokation von genetischem Material zwischen Chromosom 9 und Chromosom 22. Die genaue Bezeichnung lautet t(9;22)(q34;q11.2).

Auf dem so entstandenen kurzen Chromosom 22 ist das ABL1-Gen von Chromosom 9 neben dem BCR-Gen angeordnet. Dieses onkogene BCR-ABL1-Fusionsgen kodiert für eine konstitutiv aktive Rezeptortyrosinkinase, die zur unkontrollierten Proliferation und fehlerhaften Apoptosesteuerung der Zelle führt. Durch Beeinträchtigung verschiedener Signalwege (z.B. JAK-STAT-Signalweg, Ras/Raf/MAPK-Signalweg, ERK) entsteht unter anderem eine Genominstabilität, die im Verlauf weitere DNA-Veränderungen bedingt.

In Abhängigkeit vom Breakpoint des BCR-Gens auf Chromosom 22 kommt es zur Bildung verschiedener Fusionsproteine. Nach ihrem Molekulargewicht in kDa werden drei Varianten unterschieden:

4 Vorkommen

Das Philadelphia-Chromosom kommt bei fast allen Fällen der chronisch myeloischen Leukämie vor. Dabei ist es vorwiegend in relativ unreifen hämatopoetischen Stammzellen zu finden. Desweiteren lässt es sich auch bei 2 % der Patienten mit akuten myeloischen Leukämie sowie bei ca. 25 - 30% der erwachsenen und 5 - 10 % der pädiatrischen Patienten mit ALL nachweisen.

Die BCR-ABL-Translokation kann jedoch auch vorkommen, ohne dass ein Philadelphia-Chromosom nachgewiesen werden kann. Weiterhin finden sich in einigen Fällen der Ph-positiven CML Abweichungen von der typischen Translokation.

5 Pharmakologie

Die Genprodukte des BCR-ABL-Gens sind das Target der BCR-ABL-Inhibitoren, einer Untergruppe der Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs). Sie führen zu einer Hemmung der BCR-ABL-Rezeptortyrosinkinase und leiten dadurch eine Apoptose der Tumorzellen ein. In der Folge kommt es zu einer Regression der Erkrankung.

Mit Imatinib wurde 2001 der erste spezifische BCR-ABL-Inhibitor in Deutschland zugelassen. TKIs der zweiten Generation sind z.B. Dasatinib, Nilotinib, Bosutinib und Ponatinib. Auch wenn TKIs keine Heilung erzielen können, hat ihre Einführung die Lebenserwartung von CML-Patienten in vielen Fällen deutlich verlängert. Vorher lag die mediane Überlebenszeit bei 3 bis 7 Jahren.

6 Literatur

  • Nowell, PC, Hungerford, DA.: A minute chromosome in human granulocytic leukemia. Science 1960; 132:1497
  • Bartram CR, et al. Translocation of c-ab1 oncogene correlates with the presence of a Philadelphia chromosome in chronic myelocytic leukaemia. Nature. 1983; 306(5940):277–280
Definition aktualisiert. Deine Formulierung kann ich allerdings in der Literatur so nicht nachvollziehen.
#2 am 07.05.2018 von Dr. Frank Antwerpes (Arzt | Ärztin)
Die Definition des Philadelphia Chromosoms lautet Korrekt: Der kurze Arm des Chromosom 22, welches für bcr codiert. Das zusammengesetzte Chromosom aus 9+22 ergibt dann das bcr/abl Fusionsgen und ein abnormales Chromosom.
#1 am 04.05.2018 von Pascal-Maurice Milch (Student/in der Humanmedizin)

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