BCR-ABL-Inhibitor

• Asciminib
• Bafetinib
• Bosutinib
• Dasatinib
• Imatinib
• Nilotinib
• Ponatinib

BCR-ABL-Inhibitoren werden u.a. bei folgenden Indikationen eingesetzt:

• chronisch myeloische Leukämie (CML)
• akute lymphatische Leukämie (ALL)
• maligne gastrointestinale Stromatumoren (GIST)
• Dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)

Wie gegen andere Tyrosinkinasehemmer ist auch eine Resistenzentwicklung der Tumorzellen gegen BCR-ABL-Inhibitoren möglich. Sie stellt ein häufiges klinisches Problem dar. Die Resistenz kann primär vorhanden sein oder sich sekundär unter der Therapie entwickeln.

Grundsätzlich kann man die Resistenzmechanismen in zwei Kategorien unterteilen:

• BCR-ABL-abhängige Resistenz: Hier kommt es zu einer Überexpression oder Amplifikation des BCR-ABL-Gens, die zu einer vermehrten Bildung der betreffenden Tyrosinkinase führt. Diese kann in der Regel nicht durch eine Dosiserhöhung des TKIs abgefangen werden, da es dann zu stärkeren Nebenwirkungen kommt. Eine weitere Ursache sind Punktmutationen des BCR-ABL-Gens, welche die Bindung der Arzneistoffe an die Tyrosinkinase beeinträchtigen. Die klinisch bedeutsamsten Mutationen sind die P-loop-Mutation und die T315I-Mutation.

• BCR-ABL-unabhängige Resistenz: Hier wird die Resistenz durch andere Mechanismen ausgelöst, wie eine veränderte Wirkstoffaufnahme der Tumorzellen oder eine Aktivierung alternativer Signalwege, die von der BCR-ABL-Tyrosinkinase unabhängig sind. Dazu zählen z.B. Signalwege, die durch die Tyrosinkinase Src aktiviert werden.

Bei Patienten, die chronische Träger des Hepatitis-B-Virus (HBV) sind, kann die Therapie mit BCR-ABL-Inhibitoren zu einer Reaktivierung der Infektion führen. Dabei kann es zu einem akuten Leberversagen oder zu einer fulminanten Hepatitis kommen - mitunter mit letalem Ausgang.

Patienten sollten vor der Behandlung mit BCR-ABL-Inhibitoren auf eine HBV-Infektion untersucht werden und während der Behandlung sowie einige Monate danach engmaschig überwacht werden.