Asciminib

Asciminib wurde mit dem Ziel entwickelt, BCR-ABL-Inhibitoren zu finden, die auch bei verschiedenen Resistenzmutationen von BCR-ABL wirksam sind. Der Wirkstoff gehört zur sogenannten STAMP-Klasse (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket).

Asciminib ist eine stickstoffreiche Verbindung mit einer 2-Pyrazol-Pyridin-Grundstruktur. Die Summenformel lautet C₂₀H₁₈ClF₂N₅O₃, das Molekulargewicht beträgt 449,8 g/mol.

Strukturformel von Asciminib

Asciminib hemmt das Genprodukt des BCR-ABL-Fusionsgens, eine konstitutiv aktive Tyrosinkinase, die auf dem Philadelphia-Chromosom kodiert ist und zur unkontrollierten Proliferation leukämischer Zellen führt. Asciminib greift jedoch nicht an der ATP-Bindestelle an, sondern belegt die Myristoyl-bindende Tasche von ABL1 und bewirkt dadurch eine allosterische Hemmung der Kinase.^[1] Die daraus resultierende Konformationsfixierung in einem inaktiven Zustand unterbricht die nachgeordnete Signalkaskade und führt zur Apoptose der Tumorzellen.

Da die Myristoyl-Tasche kinasespezifisch für ABL1 ist, werden Off-Target-Effekte auf andere Kinasen reduziert. Die allosterische Wirkung ermöglicht zudem eine Kombination mit ATP-kompetitiven BCR-ABL-Inhibitoren, wodurch synergistische Effekte erzielt und Resistenzen überwunden werden können.

Die Resorption von Asciminib erfolgt nach oraler Gabe innerhalb von 2-3 Stunden. Die Bioverfügbarkeit beträgt 73 %. Nahrungsaufnahme verringert die Resorption, deshalb sollte das Medikament nüchtern eingenommen werden. Das Verteilungsvolumen liegt bei 111 Litern, die Eliminationshalbwertszeit bei 5,2 Stunden. Die Verstoffwechselung erfolgt durch das Cytochrom-P450-System. Die Ausscheidung findet überwiegend über den Stuhl statt.^[2]

Asciminib ist zugelassen zur Behandlung erwachsener Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie in der chronischen Phase (Ph+ CML-CP) in folgenden Situationen:^[2]

• neu diagnostizierte Ph+ CML-CP (Erstlinientherapie)
• Ph+ CML-CP nach Vorbehandlung mit zwei oder mehr Tyrosinkinasehemmern
• Ph+ CML-CP mit der T315I-Mutation bei Resistenz gegenüber, Unverträglichkeit von oder fehlender Eignung für Ponatinib

Asciminib ist als Filmtablette mit 20 mg, 40 mg und 100 mg Wirkstoff erhältlich. Die 100-mg-Tablette ist ausschließlich für die Behandlung der T315I-Mutation vorgesehen.

Die empfohlene Dosierung richtet sich nach der Indikation:

• Ph+ CML-CP (Erst- und Folgetherapie): 80 mg einmal täglich oder 40 mg zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden. Die Auswahl des Dosierungsschemas liegt im ärztlichen Ermessen; laut Fachinformation besteht bei vorbehandelten Patienten möglicherweise eine geringere Wirksamkeit des einmal täglichen Schemas.
• Ph+ CML-CP mit T315I-Mutation: 200 mg zweimal täglich im Abstand von ca. 12 Stunden.

Die Behandlung wird so lange fortgeführt, wie ein klinischer Nutzen besteht und die Therapie toleriert wird. Bei Nebenwirkungen kann die Dosis schrittweise reduziert werden; bei Unverträglichkeit gegenüber 20 mg zweimal täglich bzw. 40 mg einmal täglich sollte Asciminib dauerhaft abgesetzt werden.^[2] Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

• Myelosuppression (Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie): Die Myelosuppression ist in der Regel reversibel, wenn der Arzneistoff reduziert bzw. abgesetzt wird. Zur Kontrolle sollte alle drei Monate ein Blutbild angefertigt werden.
• Pankreastoxizität: Pankreatitis, Erhöhung der Serumlipase und -amylase. Die Werte sollten monatlich kontrolliert werden; sollten diesbezüglich Symptome auftreten, ist die Dosis zu reduzieren.
• QT-Verlängerung
• Hypertonie
• Reaktivierung einer Hepatitis B
• erhöhtes Infektionsrisiko
• Dyslipidämie
• Kopfschmerzen, Schwindel
• Husten, Dyspnoe, Brustschmerz
• Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
• erhöhte Leberenzyme und Bilirubin
• Fatigue, Pruritus

• QT-Zeit-verlängernde Arzneimittel (u.a. Methadon, Moxifloxacin, Pimozid): additives Risiko für QT-Verlängerung
• CYP3A4- und CYP2C9-Substrate mit geringer therapeutischer Breite: Asciminib erhöht deren Plasmaspiegel
• CYP3A4-Induktoren (z.B. Phenytoin, Rifampicin): können den Plasmaspiegel von Asciminib signifikant senken und die Wirksamkeit vermindern^[2]

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff

Asciminib wurde im Oktober 2021 von der FDA (USA) zugelassen, zunächst für Patienten mit Ph+ CML-CP nach Versagen von mindestens zwei TKIs sowie für Patienten mit T315I-Mutation.

Die EMA (Europa) erteilte die Zulassung im August 2022. Im November 2025 wurde die europäische Zulassung auf die Erstlinientherapie der Ph+ CML-CP erweitert und gleichzeitig das einmal tägliche Dosierungsschema (80 mg/Tag) eingeführt.

Das Präparat wurde von Novartis entwickelt.