Zytokin-Freisetzungssyndrom
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LoslegenSynonym: Zytokinfreisetzungssyndrom
Englisch: cytokine release syndrome, CRS
Definition
Das Zytokin-Freisetzungssyndrom, kurz CRS, ist eine systemische Entzündungsreaktion, die im Rahmen bestimmter Erkrankungen oder als unerwünschte Arzneimittelwirkung auftreten kann. Sie ist durch eine massive Freisetzung von Zytokinen gekennzeichnet, die durch eine Aktivierung von Leukozyten ausgelöst wird. Besonders schwere Verläufe werden auch als Zytokinsturm bezeichnet. CRS ist die häufigste akute Toxizität nach CAR-T-Zell-Therapie und nach Behandlung mit bispezifischen Antikörpern.
Abgrenzung
Als infusionsbedingte Reaktion (IRR) bzw. Infusionsreaktion bezeichnet man eine klinisch verwandte, aber nicht mit dem CRS gleichzusetzende Reaktion, die im zeitlichen Zusammenhang mit der i.v.-Gabe von Arzneistoffen auftritt. Beide Entitäten überlappen sich symptomatisch, unterscheiden sich jedoch in Pathomechanismus und Zeitverlauf.
Pathophysiologie
Die Pathophysiologie des Zytokin-Freisetzungssyndroms ist bislang (2026) nicht vollständig geklärt. Es kommt zu einer massiven Aktivierung von B-Zellen, T-Zellen, NK-Zellen, Makrophagen, dendritischen Zellen und Monozyten. Die Zytokinausschüttung wird deutlich gesteigert. Interleukin-6 scheint eine zentrale Rolle bei den Abläufen zu spielen, daneben sind auch Interleukin-1, IFN-γ, TNF-α und GM-CSF beteiligt. Der Aktivierung von Monozyten und Makrophagen kommt dabei für schwere Verläufe eine besondere Bedeutung zu. In diesen Fällen treten zusätzlich eine Endothelaktivierung und ein Kapillarlecksyndrom auf.
Ursachen
Infektionskrankheiten
Immunreaktionen
- Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD)
- Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS)
- Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS)
Arzneistoffe und Zelltherapien
Als Auslöser eines Zytokin-Freisetzungssyndroms kommen unter anderem folgende Medikamente bzw. Therapien in Betracht:
- Monoklonale Antikörper (z.B. Alemtuzumab, Atezolizumab, Avelumab, Basiliximab, Bezlotoxumab, Blinatumomab, Muromonab-CD3, Ofatumumab, Rituximab)
- Bewaffnete Antikörper (z.B. Brentuximab-Vedotin, Inotuzumab-Ozogamicin)
- Bispezifische Antikörper (z.B. Teclistamab, Elranatamab, Talquetamab, Epcoritamab, Glofitamab, Mosunetuzumab)
- Fusionsproteine
- Polyklonale Antikörper (z.B. Antithymozytenglobulin)
- Immunmodulatoren (z.B. Lenalidomid)
- Immuneffektorzelltherapien: CAR-T-Zell-Therapie, TCR-T-Zell-Therapie, NK-Zell-Therapien
- Enzymersatztherapie (z.B. Alglucosidase alfa)
Bei bispezifischen Antikörpern gilt das schrittweise dosiseskalierende Behandlungsschema (Step-up-Dosing) als typischer Auslöser der ersten CRS-Episoden.
Symptome
Beim Zytokin-Freisetzungssyndrom treten u.a. folgende Symptome auf:
| Allgemeinsymptome | Fieber, Schüttelfrost, Fatigue, Inappetenz, Muskuloskelettale Schmerzen |
| Haut | Exanthem |
| Gastrointestinaltrakt | Nausea, Erbrechen, Diarrhö |
| Herz-Kreislauf-System | Tachykardie, Hypotonie, Kapillarlecksyndrom |
| Atmung | Tachypnoe, Dyspnoe |
| ZNS | Krämpfe, Verwirrtheit, Halluzinationen, Tremor, Delir |
| Sonstige | Organdysfunktion, Koagulopathien |
Klassifikation
Das CRS wird nach dem ASTCT (American Society for Transplantation and Cellular Therapy) Consensus Grading in 5 Schweregrade eingeteilt:
| CRS Grad | Fieber | Hypotonie | Hypoxie |
|---|---|---|---|
| 1 | ≥ 38°C | Normotonie | Normoxie |
| 2 | ≥ 38°C | keine Katecholamintherapie | moderater O2-Bedarf (≤ 6 L/min) |
| 3 | ≥ 38°C | Katecholamintherapie notwendig | hoher O2-Bedarf (>6 L/min) |
| 4 | ≥ 38°C | Katecholamintherapie mit mehreren Vasopressoren notwendig | nicht-invasive oder invasive Beatmung notwendig |
| 5 | CRS mit tödlichem Verlauf | ||
Nach Gabe von Antipyretika oder einer Anti-Zytokin-Therapie (z.B. Tocilizumab, Glukokortikoide) kann das Fieber fehlen. Die weitere Graduierung richtet sich dann primär nach Hypotonie und Hypoxie. Die ASTCT-Klassifikation ist von den unten beschriebenen Graden der klassischen Infusionsreaktion klar abzugrenzen, da beide Systeme unterschiedliche klinische Konstellationen abbilden.
In Bezug auf Infusionsreaktionen lassen sich aus klinischer Sicht folgende 5 Grade differenzieren:
- Grad 1: Milde Reaktion. Infusion muss nicht unterbrochen werden, keine weitere Therapie erforderlich
- Grad 2: Kurze Reaktion. Unterbrechung der Infusion indiziert, Patient reagiert sofort auf symptomatische Therapie (z.B. Antihistaminika, NSAR, Volumengabe). Medikamentöse Prophylaxe für weniger als 24 Stunden notwendig.
- Grad 3: Verlängerte Reaktion. Patient reagiert nicht auf die kurze Unterbrechung der Infusion und/oder die symptomatische Therapie. Stationäre Behandlung mit aggressiver Therapie erforderlich.
- Grad 4: Lebensbedrohliche Reaktion. Intensivmedizinische Behandlung mit Beatmung notwendig.
- Grad 5: Tod
Differentialdiagnosen
Mögliche Differentialdiagnosen sind z.B.:
Diagnostik
Bei Verdacht auf ein CRS umfasst die Basisdiagnostik:
- Blutbild
- CRP
- Ferritin
- IL-6 (optional, wenig verbreitet verfügbar)
- Leber- und Nierenwerte
- Gerinnungswerte incl. Fibrinogen und D-Dimeren
- Laktat
Zum Ausschluss einer Sepsis werden Blutkulturen, eine Bestimmung des Procalcitonins sowie ggf. weitere mikrobiologische Untersuchungen durchgeführt. Die Messung der Triglyzeride dient der Abgrenzung zur hämophagozytischen Lymphohistiozytose (HLH).
Die Bestimmung der Laktatdehydrogenase kann Hinweise auf eine ausgeprägte Gewebeschädigung oder ein begleitendes Tumorlyse-Syndrom geben.
Je nach klinischer Symptomatik können Röntgen-Thorax, CT oder Echokardiographie zur Abklärung von Differentialdiagnosen und Organmanifestationen erforderlich sein.
Therapie
Die Therapie richtet sich nach dem CRS-Grad:
- Grad 1: Supportive Therapie und engmaschige Überwachung.
- Grad ≥2: Tocilizumab als First-line-Therapie, ergänzt durch Volumensubstitution und Sauerstoffgabe.
- Grad ≥3: Intensivmedizinische Behandlung mit Vasopressoren; zusätzlich zu Tocilizumab werden hochdosierte Kortikosteroide eingesetzt.
- Refraktäres CRS: Siltuximab oder Anakinra kommen als mögliche Eskalationsoptionen in Betracht, bislang jedoch nur als Off-Label-Einsatz zweiter bzw. dritter Wahl.
Eine Sepsis sollte in jedem Fall ausgeschlossen und im Zweifel empirisch antibiotisch mitbehandelt werden, da sich beide Krankheitsbilder klinisch stark überlappen können.
Seit 2017 ist Tocilizumab, ein monoklonaler Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor, für die Behandlung des (CAR) T-Zell-induzierten CRS zugelassen.
Prophylaxe
Die Wahrscheinlichkeit eines Zytokin-Freisetzungssyndroms durch Arzneimittelgabe kann durch eine niedrigere Dosierung, eine geringe Infusionsgeschwindigkeit und die Komedikation mit Glukokortikoiden vor und während der Gabe gesenkt werden. Bei bispezifischen Antikörpern wird dieses Prinzip durch ein schrittweises Dosiseskalationsschema (Step-up-Dosing) umgesetzt, kombiniert mit einer Prämedikation aus Dexamethason, Paracetamol und Antihistaminika. Hochrisikopatienten werden während der Einleitungsphase stationär überwacht; in ausgewählten Hochrisikokonstellationen wird ein früher Einsatz von Tocilizumab erprobt.
Um das Risiko einer CRS besser einschätzen zu können, sind spezielle In-vitro-Assays entwickelt worden, die bereits in Phase I der klinischen Prüfung eines neuen Arzneistoffs Hinweise auf Dosierungsrisiken geben können.
ICANS
CRS und das Immuneffektorzell-assoziierte Neurotoxizitätssyndrom (ICANS) treten häufig gemeinsam auf, können jedoch unabhängig voneinander verlaufen. Tocilizumab wirkt bei isoliertem ICANS nur eingeschränkt, da die periphere IL-6-Rezeptorblockade die zerebrale IL-6-Konzentration vorübergehend erhöhen kann. Kortikosteroide sind daher der Standard in der ICANS-Behandlung.
Nachsorge
Betroffene werden bis zum vollständigen Rückgang der Symptome überwacht. Die Wiederaufnahme einer laufenden Therapie (z.B. mit bispezifischen Antikörpern) richtet sich nach dem zuletzt aufgetretenen CRS-Grad. Jedes CRS-Ereignis sollte nach ASTCT-Kriterien dokumentiert werden.
Fortbildung
Literatur
- Bücklein et al., CAR-T Zellen: Management von Nebenwirkungen (Leitlinienreport), Herausgegeben von DGHO, OeGHO, SGH-SSH, SGMO, 2025
- Lee et al., ASTCT Consensus Grading for Cytokine Release Syndrome and Neurologic Toxicity Associated with Immune Effector Cells, Biol Blood Marrow Transplant, 2019
- Kröger, Gribben, Chabannon et al. (Hrsg.), EU CAR-T Handbook, 2. Auflage, EBMT/EHA/GoCART Coalition, 2025
