CXCR4
Synonyme: CXC-Motiv-Chemokinrezeptor 4, Fusin, CD184, SDF-1-Rezeptor
Englisch: C-X-C chemokine receptor type 4, stromal cell-derived factor 1 receptor, leukocyte-derived seven transmembrane domain receptor (LESTR)
1. Definition
CXCR4 ist ein Transmembranprotein aus der Gruppe der Chemokinrezeptoren.
2. Vorkommen
CXCR4 wird auf neutrophilen Granulozyten, dendritischen Zellen, Monozyten und Makrophagen sowie auf T- und B-Lymphozyten exprimiert. Des Weiteren kann CXCR4 auf CD34-positiven Vorläuferzellen, Endothelzellen, im Gastrointestinaltrakt sowie im zentralen Nervensystem (ZNS) nachgewiesen werden.
3. Genetik
CXCR4 wird durch das CXCR4-Gen auf Chromosom 2 (Genlokus 2q22.1) kodiert. Es existieren zwei Splice-Varianten.
4. Biochemie
CXCR4 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der in dimerer oder oligomerer Form vorliegt und durch das Chemokin CXCL-12 und das Zytokin Makrophagen-migrationsinhibierender Faktor (MIF) aktiviert wird. Nach Ligandenbindung kommt es zur Aktivierung einer intrazellulären Signalkaskade.
5. Funktion
Die Hauptfunktion von CXCR4 ist die kontrollierte Wanderung von Stammzellen zu den Orten erhöhter CXCL-12-Synthese (z.B. zum Knochenmark, zur Lunge oder Leber). Entsprechend spielt CXCR4 eine Rolle bei der Organogenese, Angiogenese, Wundheilung und bei Regenerationsprozessen von Organen.
Im entzündeten Gewebe wird CXCL-12 vermehrt exprimiert, sodass CXCR4-positive Lymphozyten chemotaktisch angelockt werden.
6. Klinik
6.1. Mutationen
Gain-of-Function-Mutationen des CXCR4-Gens sind vermutlich eine Ursache des WHIM-Syndroms.
6.2. Maligne Tumoren
Viele Tumore exprimieren CXCR4, sodass CXCL-12, das vermehrt in den Lungen, in der Leber und im Knochenmark exprimiert wird, chemotaktisch auf die Tumorzellen wirkt. Dies ist eine wichtige Ursache für die Bildung von Metastasen. Durch die Stimulation der Angiogenese durch CXCR4 wird weiterhin das Tumorwachstum gefördert.
6.3. HIV-Infektion
CXCR4 ist neben CCR5 der wichtigste Korezeptor, der das Andocken und Eindringen des HI-Virus in die menschliche CD4+ T-Zelle ermöglicht.
6.4. Pharmakologie
Aktuell (2020) existiert mit Plerixafor ein Arzneistoff, der als CXCR4-Antagonist wirkt. Er führt zur Mobilisierung von Knochenmarkstammzellen, die anschließend für die autologe Stammzelltransplantation verwendet werden können.
Ibalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an CD4 bindet und dadurch die Interaktion zwischen CXCR4 und HI-Virus blockiert.
Mit Motixafortid (BL-8040) befindet sich ein weiterer CXCR4-Antagonist in Entwicklung. Sein Einsatz bei soliden Tumoren, akuter myeloischer Leukämie und zur Stammzellmobilisation wird derzeit im Rahmen von klinischen Studien überprüft.