CXCR4

CXCR4 wird durch das CXCR4-Gen auf Chromosom 2 (Genlokus 2q22.1) kodiert. Es existieren zwei Splice-Varianten.

CXCR4 wird auf neutrophilen Granulozyten, dendritischen Zellen, Monozyten und Makrophagen sowie auf T- und B-Lymphozyten exprimiert. Des Weiteren kann CXCR4 auf CD34-positiven Vorläuferzellen, Endothelzellen, im Gastrointestinaltrakt sowie im zentralen Nervensystem (ZNS) nachgewiesen werden.

CXCR4 ist ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor, der in dimerer oder oligomerer Form vorliegt und durch das Chemokin CXCL-12 und das Zytokin Makrophagen-migrationsinhibierender Faktor (MIF) aktiviert wird. Nach Ligandenbindung kommt es zur Aktivierung einer intrazellulären Signalkaskade.

Die Hauptfunktion von CXCR4 ist die kontrollierte Wanderung von Stammzellen zu den Orten erhöhter CXCL-12-Synthese (z.B. zum Knochenmark, zur Lunge oder Leber). Entsprechend spielt CXCR4 eine Rolle bei der Organogenese, Angiogenese, Wundheilung und bei Regenerationsprozessen von Organen. Im entzündeten Gewebe wird CXCL-12 vermehrt exprimiert, sodass CXCR4-positive Lymphozyten chemotaktisch angelockt werden.

Gain-of-Function-Mutationen des CXCR4-Gens sind vermutlich eine Ursache des WHIM-Syndroms.

Viele Tumore exprimieren CXCR4, sodass CXCL-12, das vermehrt in Lunge, Leber und Knochenmark exprimiert wird, chemotaktisch auf die Tumorzellen wirkt. Dies ist eine wichtige Ursache für die Bildung von Metastasen. Durch die Stimulation der Angiogenese durch CXCR4 wird weiterhin das Tumorwachstum gefördert.

Die häufige Überexpression von CXCR4 auf Tumorzellen macht den Rezeptor zu einer Zielstruktur der Theranostik. Mit dem CXCR4-Liganden [⁶⁸Ga]Pentixafor steht ein PET-Tracer zur nicht-invasiven Darstellung der CXCR4-Expression zur Verfügung, u.a. beim multiplen Myelom, bei Lymphomen, der akuten myeloischen Leukämie (AML), dem Nebennierenrindenkarzinom und dem kleinzelligen Lungenkarzinom. Das therapeutische Pendant [¹⁷⁷Lu]- bzw. [⁹⁰Y]-Pentixather ermöglicht eine CXCR4-gerichtete Endoradiotherapie (Radioligandentherapie), die bisher überwiegend im Rahmen von Studien bzw. auf Basis von Einzelfallentscheidungen (Compassionate Use) eingesetzt wird.^[1]

CXCR4 ist neben CCR5 der wichtigste Korezeptor, der das Andocken und Eindringen des HI-Virus in die menschliche CD4+ T-Zelle ermöglicht.

Plerixafor ist ein CXCR4-Antagonist, der zur Mobilisierung von Knochenmarkstammzellen für die autologe Stammzelltransplantation eingesetzt wird. Ibalizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an CD4 bindet und dadurch den CXCR4- bzw. CCR5-vermittelten Eintritt des HI-Virus hemmt. Motixafortid (BL-8040) ist ein weiterer CXCR4-Antagonist. Er wurde 2023 in Kombination mit Filgrastim (G-CSF) durch die FDA zur Stammzellmobilisierung beim multiplen Myelom zugelassen. Sein Einsatz bei soliden Tumoren und der akuten myeloischen Leukämie wird in klinischen Studien untersucht.^[2]