T-Zell-Lymphom

T-Zell-Lymphome sind seltene Erkrankungen. Die Inzidenz liegt ungefähr bei 1 Fall pro 100.000 Einwohnern pro Jahr. Das entspricht in Deutschland rund 800 Neuerkrankungen pro Jahr.

Die Ätiologie der meisten T-Zell-Lymphome ist unklar. Bei einigen Formen konnte eine chronische Infektion der Tumorzellen mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) oder dem humanen T-Zell-Leukämie-Virus vom Typ 1 (HTLV1) nachgewiesen werden.

T-Zell-Lymphome können auch im Rahmen einer CAR-T-Zell-Therapie als sekundäre Malignome auftreten. In der Hälfte der Fälle (11 von 22 bei 8.000 erfassten Behandlungsfällen) bildet sich der Sekundärtumor dabei innerhalb eines Jahres. Möglicherweise besteht ein Zusammenhang mit der genomischen Integration retroviraler Vektoren.^[1] Die FDA hat die Hersteller der zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte, die sich gegen CD19 und BCMA richten (Axicabtagen-Ciloleucel, Brexucabtagen-Autoleucel, Ciltacabtagen-Autoleucel, Idecabtagen-Vicleucel, Lisocabtagen-Maraleucel, Tisagenlecleucel), aufgefordert, eine entsprechende Warnung in die Fachinformationen aufzunehmen (Stand 2024).^[2]

...nach Differenzierungsgrad

Nach dem Differenzierungs- bzw. Reifegrad der T-Zellen kann man T-Zell-Lymphome zunächst einteilen in:

• unreife bzw. lymphoblastische T-Zell-Lymphome (T-LBL)
• reife bzw. periphere T-Zell-Lymphome (PTZL)

...nach WHO

Die 2017 aktualisierte WHO-Klassifikation der T-Zell-Lymphome (4. Auflage) ordnet die Erkrankungsgruppe nach verschiedenen Kriterien:

• zytologische und histologische Morphologie des Tumors ("großzellig", "monomorph")
• Immunphänotyp der Tumorzellen ("CD30⁺")
• Lokalisation ("kutan", "intestinal", "hepatosplenisch")
• Besonderheiten des klinischen Verlaufs ("indolent", "aggressiv")
• ätiologische Faktoren ("EBV-positiv")

Durch die Vermischung dieser unterschiedlichen Betrachtungsebenen fehlt der WHO-Klassifikation eine stringente Systematik. Insgesamt ist die Einteilung der T-Zell-Lymphome aufgrund neuerer molekularbiologischer Erkenntnisse sehr dynamisch, so dass alle Klassifikationen - ebenso wie die Benennung der Tumoren selbst - meist nur eine kurze Halbwertzeit haben.

• T-Zell-Prolymphozytenleukämie (T-PLL)
• T-Zell-Leukämie mit großen granulären Lymphozyten (T-LGL)
• Chronische lymphoproliferative Krankheit der NK-Zellen
• EBV-positive T-Zell- und NK-Zell-Lymphome
  • Aggressive NK-Zell-Leukämie (ANKL)
  • Systemisches EBV-positives T-Zell-Lymphom der Kindheit (EBVT)
  • Hydroa-vacciniforme-ähnliche lymphoproliferative Erkrankung (HV-like LPD)
  • Extranodales NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ (ENKTL-NT)
• Adulte(s) T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATL, ATLL)
• Intestinale T-Zell-Lymphome
  • Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL)
  • Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell-Lymphom (MEITL)
  • Indolente T-Zell-lymphoproliferative Erkrankung des Gastrointestinaltrakts (ITCLD-GT)
• Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (HSTL)
• Subkutanes Panniculitis-ähnliches T-Zell-Lymphom (SPTCL)
• Kutane T-Zell-Lymphome
  • Mycosis fungoides (MF)
  • Sézary-Syndrom (SS)
• Primär kutane CD30-positive lymphoproliferative Störungen (PCTPD)
  • Lymphomatoide Papulose (LyP)
  • Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (PCALCL)
• Peripheres T-Zell-Lymphom, nicht näher spezifiziert (PTCL-NOS)
• Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)
• Follikuläres T-Zell-Lymphom (FTCL)
• Nodales peripheres T-Zell-Lymphom mit follikulärem T-Helfer-Phänotyp (PTCLTFH)
• Anaplastisch-großzelliges Lymphom (ALCL)
  • Anaplastisch-großzelliges Lymphom, ALK+ (ALCL, ALK+)
  • Anaplastisch-großzelliges Lymphom, ALK- (ALCL, ALK-)
  • Brustimplantat-assoziiertes anaplastisch-großzelliges Lymphom (BIA-ALCL)

Weiterhin werden nach der WHO-Klassifikation noch folgende Formen unterschieden:

• Primär kutanes γδ-T-Zell-Lymphom (PCGDTCL)
• Primär kutanes CD8+ aggressives epidermotropes zytotoxisches T-Zell Lymphom (PCACETL)
• Primär kutanes akrales CD8+ T-Zell-Lymphom (PCATCL)
• Primär kutane CD4+ kleine/mittelgroßzellige lymphoproliferative Störung der T-Zellen (PCSM-LPD)

...nach klinischem Verlauf

• Indolente T-Zell-Lymphome, z.B. Mycosis fungoides, Sézary-Syndrom
• Aggressive Lymphome, z.B. angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom
• Sehr aggressive Lymphome, z.B. aggressive NK-Zell-Leukämie

...nach Gewebepräferenz

• Nodale T-Zell-Lymphome: Befall der Lymphknoten
• Extranodale T-Zell-Lymphome: Befall anderer Organe (z.B. Leber, Milz)
  • Leukämische T-Zell-Lymphome: Auftreten der Tumorzellen im Blut
  • Kutane T-Zell-Lymphome: Befall der Haut

Allgemeinsymptome

T-Zell-Lymphome machen sich anfangs nur durch unspezifische Erkrankungszeichen bemerkbar, die leicht zu einer Fehldiagnose führen können. Dazu zählen u.a.

• Nachtschweiß
• Unerklärlicher Gewichtsverlust
• Erhöhte Infektanfälligkeit
• Fieber (unklarer Genese)
• Schwäche
• Müdigkeit

Weitere Symptome

Die konkrete Symptomatik hängt vor der Lokalisation des T-Zell-Lymphoms ab. Das bekannteste Leitsymptom ist - wie bei praktisch allen Formen eines Non-Hodgkin-Lymphoms - eine schmerzlose, diffuse Schwellung der Lymphknoten. Je nach Ort des Auftretens können diese Schwellungen zu einer Reihe von zusätzlichen Beschwerden führen: Befinden sich die befallenen Lymphknoten im Kopf-Hals-Bereich, sind häufig Atembeschwerden durch Verlegung bzw. Einengung der Luftwege, sowie eine Abflussstörung der zervikalen Venen und Lymphgefäße die Folge. Dadurch entwickelt sich ein Ödem im Gesichtsbereich. Ist das Zentralnervensystem betroffen, kommt es zu Kopfschmerzen und neurologischen Ausfallserscheinungen - vor allem die Hirnnerven sind häufig betroffen. Befindet sich das Lymphom im Bauchraum, ist mit gastrointestinalen Beschwerden zu rechnen.

Kutane T-Zell-Lymphome führen zu solitärem, multiplem oder disseminiertem Hautbefall unter Ausbildung von knotigen oder flächig-indurierten erythematösen Läsionen.

Basisuntersuchungen

• Körperliche Untersuchung mit Palpation sämtlicher Lymphknoten
• Sonografie von Hals, Achselhöhle, Thorax, Abdomen, Leistengegend und Hoden incl. Größenbestimmung von Milz und Leber
• Röntgen-Thorax
• Hals-CT, Thorax-CT und Abdomen-CT
• Schädel-MRT
• PET-CT
• Untersuchung von Hirnnerven und beim Mann der Hoden

Biopsie

Die wichtigste diagnostische Maßnahme ist Entnahme einer Biopsie aus den verdächtigen Lymphknoten bzw. extranodalen Krankheitsherden mit anschließender pathohistologischer, immunhistochemischer und molekularbiologischer Untersuchung. Der pathohistologische Diagnose eines T-Zell-Lymphoms ist anspruchsvoll. Sie sollte durch einen qualifizierten Hämatopathologen erfolgen und im Zweifelsfall durch eine Zweitmeinung untermauert werden.

Labor

• erhöhte Blutkörperchensenkungsgeschwindigkeit (BSG)
• teilweise C-reaktives Protein erhöht
• Anämie (bei erhöhtem Ferritin-Spiegel)
• Thrombozytopenie
• Leukopenie (teilweise auch Leukozytose)
• Geringe Antikörperdichte
• Fibrinogen erhöht
• Beta-2-Mikroglobulin erhöht

Die Therapie ist abhängig von der Form und der Lokalisation des T-Zell-Lymphoms. Aufgrund der Vielzahl der verschiedenen Tumorformen und der damit verbundenen geringen Fallzahlen fehlen häufig spezifische Therapiestrategien. Das Vorgehen orientiert sich daher weitgehend an der Therapie aggressiver B-Zell-Lymphome. Kutane T-Zell-Lymphome bilden hier eine Ausnahme.

Polychemotherapie

Aggressive T-Zell-Lymphome werden durch Chemotherapie (z.B. nach dem CHOP-Schema) behandelt. Der Einsatz erfolgt teilweise kurativ, überwiegend jedoch palliativ. Bei den weniger aggressiv wachsenden, indolenten Formen muss der potentielle therapeutische Nutzen gegenüber den Nebenwirkungen einer Zytostatikatherapie abgewogen werden. In der Regel wird die Chemotherapie hier erst eingeleitet, wenn deutliche Beschwerden auftreten oder als Low-Dose-Therapie begonnen.

Bei einem T-Zell-Lymphom des Gehirns wird das Zytostatikum direkt in den Liquor infundiert, da die meisten Wirkstoffe die Blut-Hirn-Schranke nicht überwinden können.

Strahlentherapie

Eine Strahlentherapie ist in der Regel nur bei örtlich begrenztem Wachstum eines T-Zell-Lymphoms sinnvoll. Bei der ENKTL-NT ist sie im Stadium I beispielsweise ein fester Therapiebestandteil. Bei anderen T-Zell-Lymphomen wird sie individuell als Involved-Field-Bestrahlung (IFRT) eingesetzt. In Einzelfällen wurde bei kutanen Formen eine Ganzhautbestrahlung vorgenommen. Die kleinen Fallzahlen erschweren eine aussagekräftige Bewertung dieser Methode.

Stammzelltransplantation

Aufgrund der oft enttäuschenden Ergebnisse der konventionellen Chemotherapie wird in geeigneten Fällen eine Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender Stammzelltransplantation eingesetzt. Voraussetzung ist eine vollständige Remission. Abhängig von der genauen Tumorentität und von Individualfaktoren kann durch eine Stammzelltherapie eine verlängerte Überlebensdauer erreicht werden.

Immunonkologische Therapie

Die immunonkologische Behandlung von T-Zell-Lymphomen umfasst u.a. den Einsatz von Checkpoint-Inhibitoren (z.B. Mogamulizumab) und Immunkonjugaten (Brentuximab-Vedotin). Diese Verfahren werden zur Zeit (2022) nur in der Zweitlinientherapie angewendet. In den USA ist weiterhin das Fusionsprotein Denileukin-Diftitox zugelassen.

Epigenetische Therapie

Bei der epigenetischen Therapie wird die Genexpression der Tumorzellen durch HDAC-Inhibitoren unterdrückt. Zu dieser Substanzklasse gehören Vorinostat, Romidepsin und Belinostat, die bei kutanen und peripheren T-Zell-Lymphomen eingesetzt werden. Diese Arzneistoffe sind zur Zeit (2022) in Europa nicht zugelassen.