Sézary-Syndrom

Das Sézary-Syndrom tritt überwiegend de novo auf und ist von einer sekundär, aus einer Mycosis fungoides hervorgegangenen erythrodermatischen Verlaufsform abzugrenzen. Nach der 5. Auflage der WHO-Klassifikation hämatolymphoider Neoplasien (WHO-HAEM5, 2022) wird das Sézary-Syndrom – anders als die Mycosis fungoides, die weiterhin den primären kutanen T-Zell-Lymphomen zugeordnet wird – in die Familie der reifzelligen T- und NK-Zell-Leukämien eingeordnet.^[1] Klinisch werden Sézary-Syndrom und Mycosis fungoides aufgrund ihrer engen biologischen und therapeutischen Verwandtschaft weiterhin häufig gemeinsam betrachtet.

Die Erkrankung betrifft vor allem Menschen, die das 50. Lebensjahr überschritten haben. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 60 bis 65 Jahren. Sie macht etwa 3 % der kutanen T-Zell-Lymphome aus.^[2] Männer sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Frauen.^[3]

Die Ätiologie ist bisher (2026) noch nicht geklärt. Als Hypothese wird eine maligne Transformation chronisch antigenaktivierter, dermaler Gedächtnis-T-Zellen diskutiert. Eine mögliche Rolle spielt dabei unter anderem eine anhaltende Stimulation durch bakterielle Superantigene (z.B. Staphylococcus aureus).^[4] Daneben werden genetische und epigenetische Veränderungen der neoplastischen T-Zellen als beitragende Faktoren diskutiert. Ein gesicherter ursächlicher Zusammenhang mit einem einzelnen Faktor besteht bislang (2026) nicht.

Das Sézary-Syndrom entsteht durch die klonale Expansion maligner T-Lymphozyten, die vorwiegend dem CD4-positiven T-Helfer-Phänotyp entsprechen. Diese neoplastischen Zellen zeigen häufig einen aberranten T-Zell-Phänotyp mit Verlust von CD7 und/oder CD26. Die malignen T-Zellen produzieren verschiedene Zytokine, die zu klinischen Manifestationen wie Erythrodermie und Pruritus beitragen. Die Infiltration der Haut und die systemische Ausbreitung über das Blut können mit einer generalisierten Lymphadenopathie und dem charakteristischen leukämischen Verlauf einhergehen.

Das Sézary-Syndrom ist eine eigenständige, eng mit der Mycosis fungoides verwandte Entität und wird von Diagnosestellung an als fortgeschrittene Erkrankung eingestuft. Klinisch ist das Sézary-Syndrom durch eine Erythrodermie mit ausgeprägter Blutbeteiligung gekennzeichnet. Die Erythrodermie entspricht in der TNMB-Klassifikation dem Hautstadium T4. Die Stadieneinteilung erfolgt nach der revidierten TNMB-Klassifikation der ISCL/EORTC, die die Kompartimente Haut (T), Lymphknoten (N), Viszera (M) und Blut (B) berücksichtigt:^[5]

Beim Sézary-Syndrom liegt eine Erythrodermie entsprechend T4 vor. Die Blut-Kategorie wird nach den aktuellen EORTC-Empfehlungen zur Flowzytometrie anhand der Absolutzahl aberranter CD4+/CD26−- oder CD4+/CD7−-T-Zellen bestimmt:

• B0 < 250/µL
• B1 250 bis < 1.000/µL
• B2 ≥ 1.000/µL, jeweils in Verbindung mit dem Nachweis eines T-Zell-Klons im Blut.^[6]

Hinweis: Referenzwerte sind häufig vom Messverfahren abhängig und können von den o.a. Werten abweichen. Ausschlaggebend sind die Referenzwerte, die vom Labor angegeben werden, das die Untersuchung durchführt.

Da ein Verlust von CD7 oder CD26 nicht ausschließlich neoplastische Zellen kennzeichnet, verbessert die gleichzeitige Beurteilung mehrerer Marker die Einschätzung der tatsächlichen Tumorlast. N- und M-Kategorie werden entsprechend dem jeweiligen Lymphknoten- beziehungsweise Organbefall individuell bestimmt.^[7]

Das Sézary-Syndrom macht sich durch uncharakteristische, ekzematöse Veränderungen der Haut bemerkbar, die in eine Erythrodermie mit diffuser Hautinfiltration übergehen. Die betroffenen Hautareale jucken stark. Mögliche Begleitbefunde sind palmoplantare Hyperkeratosen, Nageldystrophien, eine Alopezie sowie ein Ektropium bis hin zu einer Facies leonina. Charakteristisch sind ferner die generalisierte Lymphadenopathie und der Nachweis neoplastischer beziehungsweise morphologisch atypischer T-Zellen (Sézary-Zellen) im Blut.

Die Diagnose beruht auf klinisch-pathologischer Korrelation mit Durchflusszytometrie und Klonalitätsdiagnostik. WHO-HAEM5 charakterisiert das Sézary-Syndrom als Trias aus Erythrodermie, generalisierter Lymphadenopathie und klonalen neoplastischen T-Zellen mit Sézary-Morphologie in Haut, Lymphknoten und peripherem Blut.

Der Nachweis atypischer Sézary-Zellen im Blut allein ist nicht spezifisch, da vereinzelte solcher Zellen auch bei benignen entzündlichen Hauterkrankungen vorkommen können.^[8]

Die ISCL/EORTC-Diagnosekriterien fordern bei erythrodermatischer Präsentation daher zusätzlich den Nachweis eines klonalen T-Zell-Rezeptor-Rearrangements im Blut in Verbindung mit mindestens einem der folgenden Merkmale:

• eine absolute Sézary-Zellzahl ≥ 1.000/µL
• eine CD4/CD8-Ratio ≥ 10
• oder einen aberranten Immunphänotyp mit ≥ 40 % CD4+/CD7−- oder ≥ 30 % CD4+/CD26−-Zellen.^[5]

Die resultierende Blut-Tumorlast wird anschließend anhand der B-Kategorie quantifiziert.

Sézary-Zellen zeigen typischerweise einen aberranten T-Zell-Phänotyp mit Verlust von CD7 und/oder CD26 bei erhaltener CD4-Positivität. Histopathologisch kann das Hautbild demjenigen der Mycosis fungoides gleichen (Epidermotropismus, Sézary-Zellen, Pautrier-Mikroabszesse), ist aber häufig unspezifisch. In bis zu einem Drittel der Fälle ist die Hautbiopsie nicht beweisend. Die Diagnose beruht daher auf der Zusammenschau aus Klinik, Blutbefund (Durchflusszytometrie, B2-Tumorlast) und dem Nachweis eines identischen T-Zell-Klons in Haut und Blut. Die molekularbiologische Untersuchung dient dem Nachweis dieser T-Zell-Klonalität. Zur Beurteilung des N- und M-Stadiums kommen neben der klinischen Untersuchung bildgebende Verfahren wie CT oder PET-CT sowie bei Verdacht auf Lymphknotenbefall eine Lymphknotensonographie und gegebenenfalls eine Lymphknotenbiopsie zum Einsatz.^[9]

Die wichtigste Differentialdiagnose ist die Mycosis fungoides, von der sich das Sézary-Syndrom klinisch oft nicht sicher unterscheiden lässt. Abgrenzend spricht beim Sézary-Syndrom insbesondere der Nachweis eines identischen T-Zell-Klons in Haut und Blut bei entsprechend hoher Blut-Tumorlast (B2), während bei der Mycosis fungoides auch bei Erythrodermie in der Regel keine vergleichbar ausgeprägte klonale Blutbeteiligung vorliegt. Daneben müssen weitere Ursachen einer Erythrodermie wie Ekzeme, eine Psoriasis, die Pityriasis rubra pilaris und der Lichen ruber abgegrenzt werden.

Bei erwachsenen Patienten mit atypischer, neu aufgetretener oder therapieresistenter ekzematöser Dermatitis sollte frühzeitig an ein kutanes T-Zell-Lymphom gedacht werden.

Aufgrund der ausgeprägten Blutbeteiligung und des systemischen Charakters der Erkrankung wird das Sézary-Syndrom leitliniengemäß primär systemisch behandelt.^[7]

Therapie der ersten Wahl ist die extrakorporale Photopherese (ECP), gegebenenfalls in Kombination mit PUVA, pegyliertem Interferon-alpha (IFN-α) und/oder Bexaroten. Alternativ kann PUVA in Kombination mit pegyliertem IFN-α und/oder Bexaroten eingesetzt werden.^[7]

Bei Therapieversagen oder Unverträglichkeit stehen als Optionen der zweiten Wahl unter anderem zur Verfügung:

• Mogamulizumab
• Chlorambucil in Kombination mit einem Steroid (Winkelmann-Schema)
• Bexaroten
• niedrig dosiertes Methotrexat
• Ganzhaut-Elektronenbestrahlung
• Alemtuzumab intravenös oder niedrig dosiert subkutan
• Doxorubicin, Fludarabin, Cladribin, Gemcitabin
• allogene Stammzelltransplantation
• Brentuximab-Vedotin (bevorzugt bei CD30-Expression; Off-Label-Use)^[7]

Das Sézary-Syndrom hat eine ungünstige Prognose. Das mediane Gesamtüberleben liegt im Bereich von etwa 2 bis 4 Jahren, die 5-Jahres-Überlebensrate in aktuellen Kohorten bei etwa 40 bis 50 %.^[10] Mit den modernen systemischen Therapien der letzten Jahre haben sich die Überlebensdaten verbessert.^[10]

Prognostisch ungünstige Faktoren sind ein hoher Anteil zirkulierender Sézary-Zellen, eine ausgeprägte Lymphadenopathie, eine großzellige Transformation und ein erhöhtes LDH.^[11] Zu den wesentlichen Todesursachen zählen infektiöse Komplikationen infolge der krankheits- und therapiebedingten Immunsuppression sowie eine Progression der Erkrankung.

• Plewig et al., Braun-Falco's Dermatologie, Venerologie und Allergologie, 7. Aufl., Springer, 2018