Axicabtagen-Ciloleucel

Axicabtagen-Ciloleucel ist eine Individualtherapie. Zunächst werden dem Patienten T-Zellen entnommen ("Harvesting"). Diese werden außerhalb des Körpers ("ex vivo") mithilfe eines retroviralen Vektors verändert. Das inserierte Gen codiert für einen gegen CD19 gerichteten chimären Antigenrezeptor (CAR).

Der chimäre Antigenrezeptor besteht aus einem murinen Einzelketten-Antikörperfragment (scFv), das CD19 erkennt und mit den kostimulatorischen Endodomänen CD28 und CD3-zeta verbunden ist. Die Komponente CD3-zeta ist wichtig für die Einleitung der T-Zell-Aktivierung und die antitumorale Aktivität, während CD28 die Expansion und Persistenz von Axicabtagen-Ciloleucel verbessert.

Die Herstellung der Therapie dauert zwischen 2 bis 4 Wochen. Anschließend werden die CAR-T-Zellen dem Patienten zurückinfundiert.

Die Wirkung von Axicabtagen-Ciloleucel tritt dadurch ein, dass die CAR-T-Zellen CD19-exprimierende Zellen erkennen und sich an CD19-positive B-Lymphozyten binden. Dadurch aktivieren die kostimulierenden Domänen CD28 und CD3-zeta nachgeschaltete Signalkaskaden, die bei den T-Zellen zur Proliferation und zur Sekretion von inflammatorischen Zytokinen und Chemokinen führen. Durch die zytotoxische Aktivität der T-Zellen werden die gebundenen B-Lymphozyten in die Apoptose getrieben.

• Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und primär mediastinalem großzelligem B-Zell-Lymphom (PMBCL) nach zwei oder mehr systemischen Therapien.

• Infusionsbeutel mit Infusionsdispersion

Eine patientenspezifische Einzeldosis Axicabtagen-Ciloleucel enthält 2 x 10⁶ CAR-positive, lebensfähige T-Zellen pro kgKG (oder maximal 2 x 10⁸ CAR-positive, lebensfähige T-Zellen für Patienten mit einem Gewicht von 100 kg und darüber) in ca. 68 ml Dispersion in einem Infusionsbeutel.

Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Um mögliche immunologische Reaktionen zu minimieren, erfolgt etwa 1 Stunde vor der CAR-T-Zell-Therapie die Gabe von Paracetamol (500 - 1.000 mg) und Diphenhydramin (12,5 mg) oder anderen H1-Antagonisten. Glukokortikoide werden nicht empfohlen, da sie die Aktivität der T-Zellen beeinflussen können.

Vor der Gabe der CAR-T-Zellen muss eine Lymphozytendepletion durchgeführt werden. Bevorzugt werden hier Fludarabin und Cyclophosphamid eingesetzt. Ist die Applikation von Cyclophosphamid nicht möglich, stellen Cytarabin und Bendamustin die Alternative dar.

Nach der Konditionierung sollte innerhalb von 2 bis 14 Tagen mit der Übertragung der CAR-T-Zellen begonnen werden. Die Herstellungsdauer der CAR-T-Zellen und der Konditionierungszeitraum müssen demnach aufeinander abgestimmt werden.

Die häufigste und gravierendste Nebenwirkung bei dieser Therapie ist das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS). Im Falle des Auftreten eines Zytokin-Freisetzungssyndroms erfolgt eine symptomorientierte Therapie. Außerdem kann die Gabe von Tocilizumab erfolgen.

Weitere häufige (≥ 1/100, < 1/10) oder sehr häufige Nebenwirkungen (≥ 1/10) sind:

• Infektionen: Virale oder bakterielle Infektionen, Pilzinfektionen
• Blut und Lymphsystem: Leukopenie, Neutropenie, Anämie, Thrombozytopenie, Koagulopathie
• Immunsystem: Zytokin-Freisetzungssyndrom, Hypogammaglobulinämie, Überempfindlichkeit, Hämophagozytische Lymphohistiozytose
• Stoffwechsel: Dehydratation, Inappetenz, Hypophosphatämie, Hyponatriämie, Hypoalbuminämie, Hypokalzämie, Gewichtsverlust
• Nervensystem: Kopfschmerzen, Enzephalopathie, Schwindel, Tremor, Aphasie, Ataxie, Neuropathie, Krampfanfälle, Dyskalkulie, Myoklonus, Delirium, Angst, Insomnie
• Herz-Kreislauf-System: Tachykardie, Arrhythmie, Herzstillstand, Herzinsuffizienz, Hypotonie, Hypertonie, Thrombose, Kapillarlecksyndrom
• Atemwege: Husten, Hypoxie, Dyspnoe, Pleuraerguss, Lungenödem
• Gastrointestinaltrakt: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Abdominalschmerzen, Mundtrockenheit
• Haut: Exanthem
• Bewegungsapparat: Motorische Funktionsstörungen, Rückenschmerzen, Extremitätenschmerzen, Myalgie, Arthralgie
• Niere: Niereninsuffizienz
• Sonstige: Pyrexie, Müdigkeit, Ödeme, Schüttelfrost
• Labor: ASAT↑, ALAT↑, Bilirubin↑

Es wurden bisher noch keine Studien zu Wechselwirkungen mit weiteren Arzneimittel durchgeführt. Die Verwendung von Lebendimpfstoffen sollte mindestens 6 Wochen vor Beginn der Chemotherapie, während der gesamten Therapiedauer und bis zur Wiederherstellung des Immunsystems unterbleiben.

Axicabtagen-Ciloleucel ist seit Oktober 2017 in den USA zugelassen, seit August 2018 in der EU. Hersteller ist Gilead. Die Substanz wurde von Kite Pharma entwickelt.

Da es sich bei Axicabtagen-Ciloleucel um ein Orphan Drug handelt, gilt nach § 35a Abs. 1 Satz 10 SGB V der medizinische Zusatznutzen bereits durch die Zulassung als belegt.^[2]

Die Jahrestherapiekosten von Axicabtagen-Ciloleucel pro Patient liegen bei rund 390.000 €.^[3]