H₁-Antihistaminikum

Entgegen der früheren Annahme handelt es sich bei H₁-Antihistaminika nicht um Rezeptorantagonisten. Die Wirkstoffe fungieren als inverse Agonisten am H₁-Rezeptor und stabilisieren diesen in seiner inaktiven Form. Die Bezeichnung "H₁-Rezeptorantagonist" ist somit obsolet, findet aber in einigen Quellen weiterhin Anwendung.

Die verschiedenen H₁-Antihistaminika sind bezüglich ihrer chemischen Struktur heterogen aufgebaut.

Es gibt eine Vielzahl unterschiedlicher H₁-Antihistaminika, die sich bezüglich Wirkprofil und Pharmakokinetik erheblich unterscheiden. Bewährt hat sich die Gruppierung in:

• H₁-Antihistaminika der 1. Generation: Diese passieren die Blut-Hirn-Schranke in beträchtlichem Ausmaß und entfalten somit zentrale Wirkungen als Hypnotikum und Antiemetikum.
• H₁-Antihistaminika der 2. Generation: Diese passieren die Blut-Hirn-Schranke nicht oder nur in geringfügigem Ausmaß, sodass zentrale Effekte ausbleiben. Sie weisen zudem eine höhere Selektivität bezüglich der Wirkung am H₁-Rezeptor auf.

Die Aktivierung des H₁-Rezeptors durch Histamin führt physiologisch zur Aktivierung der Phospholipase C (PLC) mit nachfolgender Bildung von Inositol-1,4,5-trisphosphat (IP3) und Diacylglycerol (DAG). Dies bewirkt einen intrazellulären Anstieg der Calciumkonzentration und führt an den Schleimhäuten zu Effekten wie gesteigerter Gefäßpermeabilität und Vasodilatation, beispielsweise im Rahmen der allergischen Rhinokonjunktivitis.

H₁-Antihistaminika wirken als inverse Agonisten am H₁-Rezeptor, einem G-Protein-gekoppelten Rezeptor (GPCR), der überwiegend über Gq-Proteine signalisiert. Durch Stabilisierung der inaktiven Rezeptorkonformation wird die Basisaktivität des Rezeptors reduziert und die Wirkung von Histamin gehemmt.

Weiterhin wird die durch Histamin vermittelte Kontraktion der glatten Muskulatur (z.B. Bronchokonstriktion) gehemmt. Aufgrund der Wirkung einiger älterer H₁-Antihistaminika auf H₁-Rezeptoren des ZNS können diese auch wirksam als Antiemetikum und Hypnotikum eingesetzt werden.^[1]

Darüber hinaus hemmen H₁-Antihistaminika indirekt die durch Histamin vermittelte Aktivierung von Endothelzellen und die Expression von Adhäsionsmolekülen, wodurch entzündliche Prozesse abgeschwächt werden.

Die Pharmakokinetik der H₁-Antihistaminika ist substanzabhängig und weist erhebliche Unterschiede zwischen der 1. und 2. Generation auf.

H₁-Antihistaminika der 1. Generation

H₁-Antihistaminika der 1. Generation sind meist lipophil und werden nach oraler Applikation gut resorbiert. Aufgrund ihrer geringen Polarität und fehlenden Substratfunktion für Effluxtransporter wie P-Glykoprotein passieren sie die Blut-Hirn-Schranke leicht. Die Verstoffwechselung in der Leber erfolgt überwiegend über das Cytochrom-P450-System, wobei aktive Metaboliten entstehen können. Die Plasmahalbwertszeiten sind meist kurz bis mittel (mehrere Stunden), was eine mehrfache tägliche Gabe erforderlich machen kann.

H₁-Antihistaminika der 2. Generation

H₁-Antihistaminika der 2. Generation sind in der Regel polarer. Viele Vertreter sind Substrate von P-Glykoprotein, wodurch der Übertritt ins ZNS aktiv begrenzt wird. Die Bioverfügbarkeit ist variabel und kann durch Nahrungsaufnahme beeinflusst werden. Einige Substanzen (z.B. Loratadin) unterliegen einem ausgeprägten First-Pass-Effekt mit Bildung pharmakologisch aktiver Metaboliten (z.B. Desloratadin), während andere (z.B. Cetirizin, Fexofenadin) weitgehend unverändert eliminiert werden.

Die Eliminationshalbwertszeiten sind bei Antihistaminika der 2. Generation meist länger (bis zu 24 Stunden), sodass eine tägliche Einmalgabe ausreichend ist. Die Ausscheidung erfolgt je nach Substanz renal und/oder biliär.

Folgend sind einige Vertreter der verschiedenen Generationen aufgeführt.

• 1. Generation
  • Bamipin
  • Chlorphenoxamin
  • Clemastin
  • Dimenhydrinat
  • Dimetinden
  • Diphenhydramin
  • Doxylamin
  • Emedastin
  • Hydroxyzin
  • Ketotifen
  • Meclozin
  • Mequitazin
  • Orphenadrin
  • Oxatomid
  • Promethazin
• 2. Generation
  • Azelastin
  • Bilastin
  • Cetirizin
  • Desloratadin
  • Ebastin
  • Fexofenadin
  • Levocabastin
  • Levocetirizin
  • Loratadin
  • Terfenadin
  • Rupatadin
  • Mizolastin

Die Leitsubstanzen der H₁-Antihistaminika der 2. Generation sind Cetirizin und Loratadin. Neu entwickelte Substanzen weisen Unterschiede bezüglich der Resorptionseigenschaften, Plasmahalbwertszeiten und Wirkstärke auf. Beispielsweise sind Desloratadin und Levocetirizin die aktiven Metaboliten des Loratadins bzw. Cetirizins. Solche weiterentwickelte Substanzen werden auch gelegentlich einer 3. Generation zugeschrieben. Unter pharmakologischen Gesichtspunkten besteht jedoch lediglich die Einteilung in zwei Generationen.

Azelastin und Levocabastin reichern sich sehr gut in den Schleimhäuten an, wodurch sie sich besser zur Applikation in Form von Nasenspray oder Augentropfen eignen.

H₁-Antihistaminika werden hauptsächlich zur Behandlung allergischer Erkrankungen eingesetzt. Dies kann über eine Gabe p.o. oder topische Applikation in Form von Nasensprays und Augentropfen erfolgen.

Topische Applikationsformen (z.B. als Gel) werden auch zur symptomatischen Behandlung des histaminvermittelten Pruritus (z.B. nach Mückenstich) eingesetzt. H₁-Rezeptor-Antagonisten der 1. Generation sind als rezeptfreie Hypnotika und Antiemetika im Handel.

Ein weiteres klinisches Anwendungsgebiet der H₁-Antihistaminika ist die prophylaktische Gabe vor Anwendung von potentiell Histamin freisetzenden Mitteln, beispielsweise im Rahmen einer Kontrastmittelgabe vor radiologischen Untersuchungen. Ebenso werden H₁-Antihistaminika als Ergänzung zu Adrenalin und Glukokortikoiden bei der Behandlung der Anaphylaxie verabreicht.

Zentral wirksame H₁-Antihistaminika (z.B. Orphenadrin) werden auch als Muskelrelaxantien eingesetzt.

H₁-Antihistaminika der 1. Generation weisen als wichtigste Nebenwirkung die zentrale Sedierung auf, die im Rahmen einer antiallergischen Therapie störend ist. Bei Kindern unter drei Jahren besteht die Gefahr der Auslösung von Krampfanfällen.^[2]

Generell wirken H₁-Antihistaminika auch teilweise anticholinerg und bewirken dadurch gastrointestinale Funktionsstörungen wie Diarrhö und Obstipation. Darüber hinaus kann es zu gesteigertem Appetit, Gewichtszunahme, Mundtrockenheit und Reizhusten kommen.

H₁-Antihistaminika, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden (Loratadin, Terfenadin), neigen eher zu Wechselwirkungen. Insbesondere die dem Terfenadin eigene Verlängerung der QT-Zeit (EKG) kann zu lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen führen, wenn gleichzeitig Hemmstoffe von CYP3A4 eingenommen werden (z.B. Makrolide, Grapefruitsaft).

Wechselwirkungen einzelner Substanzen sind in den entsprechenden Artikeln zu besprechen.

Bei längerfristiger Einnahme von H₁-Antihistaminika kann es zu einer Downregulation des H₁-Rezeptorsystems kommen. Da H₁-Antihistaminika als inverse Agonisten wirken, reduzieren sie die konstitutive Aktivität des Rezeptors, was zu kompensatorischen Mechanismen wie einer verminderten Rezeptorexpression führen kann. Da viele Antihistaminika vorwiegend saisonal eingenommen werden, ist die Toleranzentwicklung in der Regel klinisch nicht relevant.