Daratumumab

Daratumumab wurde ursprünglich von Genmab entdeckt. Die weitere Wirkstoffentwicklung erfolgte gemeinsam mit Janssen Biotech, einer Johnson & Johnson Tochter. Sie hält die weltweiten Vermarktungsrechte an der Substanz.

Daratumumab war der erste Wirkstoff aus der Gruppe der Anti-CD38-Antikörper.

Die Synthese von Daratumumab erfolgt durch gentechnisch veränderte, immortalisierte CHO-Zellen.

Daratumumab bindet an den Oberflächenrezeptor CD38 (Cluster of Differentiation), der von Multiplen-Myelom-Zellen hoch exprimiert wird, in geringer Zahl aber auch auf gesunden lymphoiden und myeloiden Zellen sowie Erythrozyten vorkommt. Die so markierten Zellen werden vom körpereigenen Immunsystem erkannt und durch Komplement-abhängige Zytotoxizität vernichtet. Klinisch relevante Hämolysen wurden allerdings bisher nicht beobachtet.

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 9 Tage, kann sich im Steady state jedoch auf 18 Tage erhöhen.^[1]

Daratumumab ist für mehrere Indikationen beim multiplen Myelom sowie für die Behandlung des schwelenden Myeloms (SMM) und der AL‑Amyloidose zugelassen.

Bei der Therapie des multiplen Myeloms gibt es je nach genauer Indikation (z.B. neu diagnostiziert vs. refraktär) verschiedene Therapieregime, die von der Monotherapie bis hin zu Kombinationstherapien reichen (z.B. mit Bortezomib, Lenalidomid und Dexamethason).

Bei der AL-Amyloidose wird Daratumumab in Kombination mit Cyclophosphamid, Bortezomib und Dexamethason eingesetzt.

Daratumumab ist in zwei Darreichungsformen erhältlich:

• Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
• Injektionslösung für die subkutane Anwendung

Dabei ist die subkutane (SC) Applikationsform für sämtliche Indikationen zugelassen, während die intravenöse (IV) Applikationsform nur auf einen Teil der Indikationen beschränkt ist.

Das empfohlene Dosierungsschema variiert und richtet sich nach:

• der Indikation,
• der Darreichungsform (IV oder SC) und
• der jeweiligen Kombinationstherapie

Als Beispiel beträgt beim neu diagnostizierten multiplen Myelom die empfohlene Dosis für Daratumumab in Kombinationstherapie 16 mg/kgKG (IV) bzw. 1.800 mg (SC). Hinweis: Diese Dosierungsangaben können Fehler enthalten. Ausschlaggebend ist die Dosierungsempfehlung in der Herstellerinformation.

Die Behandlung beginnt in der Regel mit einer wöchentlichen Gabe und geht anschließend in ein zweiwöchentliches Schema über, bevor Daratumumab schließlich nur noch einmal alle vier Wochen verabreicht wird.

• infusionsbedingte Reaktionen inklusive anaphylaktischer Schock: Um diese zu verhindern, ist eine entsprechende Begleitmedikation aus einem Glukokortikoid, Antipyretikum und einem Antihistaminikum zu verabreichen.
• Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Lymphopenie und Leukopenie mit erhöhter Infektneigung v. a. der oberen Atemwege
• Hypogammaglobulinämie
• verminderter Appetit, Hyperglykämiem Hypokalciämie, Dehydratation
• periphere sensorische Neuropathie, Kopfschmerzen, Parästhesie, Synkope
• Vorhofflimmern, Hypertonie
• Husten, Dyspnoe, Lungenödem
• Obstipation, Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen, Pankreatitis
• Rückenschmerzen, Muskelspasmen
• Fatigue, periphere Ödeme, Asthenie, Schüttelfrost

Da Daratumumab als Antikörper-Präparat proteolytisch abgebaut wird, sind keine pharmakokinetischen Interaktionen zu erwarten. Deshalb wurden keine systematischen Untersuchungen hierzu durchgeführt.

Daratumumab tritt als Störfaktor bei immunhämatologischen Untersuchungen in Erscheinung, insbesondere beim Antikörpersuchtest und bei der serologischen Verträglichkeitsprobe. Diese können falsch positiv ausfallen. Wenn der Patient mit Daratumumab oder anderen Anti-CD38-Antikörpern behandelt wird, muss dies dem immunhämatologischen Labor mitgeteilt werden.

Die Deutsche Gesellschaft für Transfusionsmedizin und Immunhämatologie (DGTI) empfiehlt, vor Beginn einer Therapie mit Daratumumab bei dem Patienten eine Blutgruppenbestimmung mit Antikörpersuche durchführen zu lassen, damit ein Ausgangsbefund vorliegt. Darüber hinaus muss ein Blutgruppenausweis ausgestellt werden, der Informationen darüber enthält, wie bei einer Erythrozytentransfusion, auch im Notfall, zu verfahren ist. Diese Vorgehensweise wurde auch in die Richtlinie zur Gewinnung von Blut und Blutbestandteilen und zur Anwendung von Blutprodukten der Bundesärztekammer aufgenommen.

Die Problematik hat zur Entwicklung von speziellen Reagenzien geführt, die das CD38-Antigen auf den Testerythrozyten maskieren (DaraEx^® und andere). Wenn der Störfaktor bekannt ist, kann unter dem Einsatz dieser Reagenzien die immunhämatologische Untersuchung weitgehend normal durchgeführt werden. Dieses Verfahren ist allerdings sehr teuer.

• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff